Лихорадка Денге этиология, патогенез, клинические симптомы, диагностика, лечение
АД — артериальное давление
АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время
ИФА — иммуноферментный анализ
МНО — международное нормализованное отношение
ПТИ — протромбиновый индекс
ПЦР — полимеразная цепная реакция
РТГА — реакция торможения гемагглютинации
ЧД — число дыханий
ЧСС — частота сердечных сокращений
ЩФ — щелочная фосфатаза
DENV — вирус Денге
DHF — геморрагическая лихорадка Денге
DSS — шоковый синдром Денге
FD — лихорадка Денге
MPV — средний объем тромбоцита
NS1 — антиген вируса
PDW — относительная ширина распределения тромбоцитов по объему
RDW — показатель анизоцитоза эритроцитов
«В 2011 г. государственную границу Российской Федерации пересекли более 135 млн граждан, что по сравнению с 2010 г. больше на 13%. Ежегодная тенденция роста числа лиц, желающих пересечь границу России, будет сохраняться.»
(из интервью ИТАР-ТАСС заместителя руководителя Пограничной службы ФСБ России генерал-полковника Николая Рыбалкина, 28.05.2012).
«За последние два года турпоток из России в Таиланд вырос вдвое и достиг в 2012 г. 1 млн 317 тыс. человек»
(материалы пресс-конференции в Московском офисе Туристического управления Таиланда, 17.01.2013, http://www.travel.ru).
Случаи из практики. Пациентка Р., 27 лет, поступила в боксовое отделение инфекционной больницы 16.03, минуя приемный покой, с жалобами на лихорадку, слабость, боли в горле, насморк, боли в пояснице, дискомфорт в животе, жидкий стул с направительным диагнозом: «острый гастроэнтерит». Заболела в ночь на день поступления: появились лихорадка до 38 °С, слабость, двукратный жидкий стул без патологических примесей и боли в пояснице.
При сборе эпидемиологического анамнеза выяснилось, что пациентка с 03.03 по 13.03 отдыхала в Таиланде с мужем. Отмечала большое количество комаров в номере отеля и многочисленные укусы. Воду из открытых источников не пила, но чистила зубы водопроводной водой, пила соки со льдом. Муж со схожими клиническими симптомами госпитализирован в другой стационар с подозрением на острую кишечную инфекцию.
Объективно при поступлении: состояние средней степени тяжести. Температура тела 38,1 °С. Кожа смуглая (загар), сыпи нет.
В легких дыхание жесткое, хрипы не выслушиваются. Число дыханий (ЧД) 16 в 1 мин. Тоны сердца ясные, ритмичные, частота сердечных сокращений (ЧСС) 80 в 1 мин, артериальное давление (АД) 120/70 мм рт.ст. Живот безболезненный при пальпации во всех отделах. Печень и селезенка не увеличены. Стул за сутки 2 раза, без патологических примесей. Дизурических явлений нет. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Сопутствующие заболевания: левосторонний нефроптоз. Проведено обследование по стандарту для лихорадящих больных, прибывших из тропических стран. Назначены пероральная дезинтоксикационная терапия, цефотаксим 4 г/сут, сложные порошки с висмутом, глюконат кальция, аципол, но-шпа, мезим форте, дицинон.
Анализ крови от 16.03: л. 3,7·10 3 /мкл, эр. 4,23·10 6 /мкл, Hb 13,4 г/дл, Ht 39,9%, показатель анизоцитоза эритроцитов (RDW) 9%, тр. 176·10 3 /мкл, н. 77,5%, лимф. 10,5%, мон. 10,9%, э. 0,8%, б. 0,3%, н. 2,86·10 3 /мкл, лимф. 0,39·10 3 /мкл, мон. 0,40·10 3 /мкл, э. 0,03·10 3 /мкл, б. 0,01·10 3 /мкл. Общий белок 79 г/л, мочевина 1,3 ммоль/л, креатинин 71 ммоль/л, общий билирубин 9 мкмоль/л, аланинаминотрансфераза (АлАТ) 14 ед/л, аспартатаминотрансфераза (АсАТ) 19 ед/л, щелочная фосфатаза (ЩФ) 39 ммоль/л, глюкоза 5,2 ммоль/л, амилаза общая 16 мед/л, холестерин 4,4 ммоль/л. Плазмодии малярии не обнаружены.
Температура тела нормализовалась 17.03. Жалобы прежние, состояние стабильное, без отрицательной динамики. На рентгенограмме органов грудной клетки от 18.03 усиление легочного рисунка. Рентгенологические признаки бронхита. Вечером 18.03 (4-й день болезни) лихорадка вновь до 38,6 °С и сохранялась 3 дня с колебаниями в течение суток до 1,8 °С. 19.03 появились кровянистые маточные выделения (последняя менструация с 24.02 по 29.02).
Анализ крови от 20.03: л. 1,5·10 3 /мм 3 , эр. 4,28·10 6 /мм 3 , Hb 12,5 г/дл, Ht 36,2%, RDW 10,6%, относительная ширина распределения тромбоцитов по объему (PDW) 22,2%, тр. 96·10 3 /мм 3 , гр. 44,3%, лимф. 43,4%, мон. 12,3%, э. 0,8%, б. 0,3%, гр. 0,8·10 3 /мм 3 , лимф. 0,6·10 3 /мм 3 , мон. 0,1·10 3 /мм 3 . Коагулограмма: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) 33 с, протромбиновый индекс (ПТИ) 97%, международное нормализованное отношение (МНО) 1,03 с, фибриноген 2,5 г/л. С-реактивный белок 6 мг/л. Реакция непрямой гемагглютинации с иерсиниозным диагностикумом, комплексным сальмонеллезным и шигеллезным диагностикумами отрицательная.
После нормализации температуры тела 20.03 отмечалась положительная динамика в состоянии больной. 21.03 при исследовании крови в ЦНИИ эпидемиологии методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаружена РНК вируса Денге (DENV) 1-го типа, поставлен заключительный диагноз: «лихорадка Денге (классическая), среднетяжелое течение» (МКБ-10: А90.)
Анализ крови от 22.03: л. 2,6·10 3 /мкл, эр. 4,09·10 6 /мкл, Hb 12,9 г/дл, Ht 31,4%, RDW 9,6%, тр. 38·10 3 /мкл, н. 49,7%, лимф. 27,1%, мон. 18,4%, э. 0,7%, б. 4,1%, н. 1,31·10 3 /мкл, лимф. 0,72·10 3 /мкл, мон. 0,49·10 3 /мкл, э. 0,02·10 3 /мкл, б. 0,11·10 3 /мкл. Коагулограмма: АЧТВ 34 с, ПТИ 83%, фибриноген 2,6 г/л.
Анализ крови от 25.03: л. 3,7·10 3 /мм 3 , эр. 4,18·10 6 /мм 3 , Hb 12,5 г/дл, Ht 35,2%, RDW 11,5%, средний объем тромбоцита (MPV) 6,7 фл, PDW 27,5%, тр. 94·10 3 /мм 3 , гр. 32,3%, лимф. 49%, мон. 18,7%, гр. 1,3·10 3 /мм 3 , лимф. 1,8·10 3 /мм 3 , мон. 0,6·10 3 /мм 3 . Общий белок 58 г/л, альбумин 36 г/л, мочевина 2,1 ммоль/л, креатинин 65 ммоль/л, общий билирубин 8 мкмоль/л, АлАТ 83 ед/л, АсАТ 127 ед/л, ЩФ 46 ммоль/л, лактатдегидрогеназа 525 ед/л, глюкоза 8,2 ммоль/л, амилаза общая 19 мед/л, холестерин 2,9 ммоль/л, ГГТП 19 ед/л. Коагулограмма: АЧТВ 33 с, ПТИ 110%, тромбиновое время 19 с, фибриноген 2,2 г/л. В клиническом анализе мочи в динамике болезни изогипостенурия.
Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии под наблюдение инфекциониста по месту жительства.
Пациентка П., 28 лет, поступила в разборочно-диагностическое отделение инфекционной больницы 26.03 с жалобами на общую слабость, лихорадку и боли в правом подреберье с подозрением на кишечную инфекцию. Заболела 24.03, когда появились озноб, лихорадка до 37,5 °С, схваткообразные боли в животе, кашицеобразный стул со слизью. К вечеру температура тела повысилась до 38,6 °С и сохранялась в последующие дни. Самостоятельно принимала анальгин, аспирин (до 10 таблеток в сутки). 25.03 появились боли в правом подреберье, стул со слизью.
Из эпиднамнеза: с 14.03 по 26.03 находилась на отдыхе в Таиланде, где среди отдыхающих были случаи лихорадки. Отмечала многочисленные укусы комаров. Во время отдыха у мужа и пятилетнего ребенка в течение нескольких дней были непродолжительная лихорадка и сыпь.
Объективно при поступлении: состояние средней степени тяжести. Температура тела 39 °С. Кожа смуглая (загар), на коже туловища, конечностей обильная петехиальная мелкоточечная сыпь. Лицо гиперемировано. Умеренный склерит. Конъюнктивы гиперемированы. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧД 18 в 1 мин. Тоны сердца ясные, ритмичные, выслушивается систолический шум в области верхушки сердца. ЧСС 88 в 1 мин, АД 100/70 мм рт.ст. Живот мягкий, чувствительный при пальпации в правом подреберье. Печень и селезенка не увеличены. Стула не было. Мочится мало (со слов). Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Сопутствующие заболевания: хронический цистит, хронический гастрит, пролапс митрального клапана. Начата антибактериальная (цефтриаксон), внутривенная дезинтоксикационная (500 мл 5% раствора глюкозы, 800 мл хлосоли), противовоспалительная и симптоматическая терапия. 27.03 состояние стабильное, лихорадка до 39,1 °С. Появились кровоточивость десен, кровянистые выделения из влагалища (последняя менструация с 16.03 по 20.03). Сыпь в прежнем объеме.
Анализ крови от 26.03: л. 1,2·10 3 /мм 3 , эр. 3,78·10 6 /мм 3 , Hb 11,9 г/дл, Ht 34,9%, RDW 10%, MPV 10,1 фл, тр. 75·10 3 /мм 3 , н. 0,69·10 3 /мкл, лимф. 0,31·10 3 /мкл, мон. 0,17·10 3 /мкл, э. 0,02·10 3 /мкл, н. 57,6%, лимф. 26,3%, мон. 14,3%. Общий белок 69 г/л, мочевина 2,7 ммоль/л, креатинин 92 ммоль/л, общий билирубин 10 мкмоль/л, АлАТ 24 ед/л, АсАТ 66 ед/л, ЩФ 67 ммоль/л, α-амилаза 76 ед/л, глюкоза 4,7 ммоль/л.
Коагулограмма: АЧТВ 41 с, ПТИ 81%, фибриноген 3 г/л, МНО 1,23.
Кислотно-основное состояние (КОС) крови: pH 7,34, pCO2 52 мм рт.ст., pO2 14 мм рт.ст., Na + 135 ммоль/л, K + 4,2 ммоль/л, Ca 2+ 1,15 ммоль/л, Glu 4,0 ммоль/л, Lac 2,4 ммоль/л, Ca 2+ (7,4) 1,12 ммоль/л, HCO3– 28,1 ммоль/л, HCO3 std 24,1 ммоль/л, tCO2 29,7 ммоль/л, BE ecf 2,3 ммоль/л, BE (B) 1,5 ммоль/л, O2sat 15%.
В общем анализе мочи: относительная плотность 1,027, pH 5,5, белок 0,69 г/л, лейкоциты 3—4 в п/зр, эритроциты 2—4 в п/зр, эпителий плоский немного.
Консультирована гематологом, который высказал предположение, что развившийся геморрагический синдром связан с употреблением анальгетиков. Рекомендован лейкостим 480 мкг подкожно однократно.
28.03 состояние стабильно средней тяжести, лихорадка до 39,8 °С. Жалобы на резкую слабость, кровь в моче. Вялая, адинамичная. Гиперемия лица. Склерит. Конъюнктивы гиперемированы. Экзантема угасает. Диурез отрицательный (выпито 2000 мл, выделено 450 мл). Моча насыщено желтого цвета. Стул однократный, жидкий. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости и рентгенографии органов грудной клетки патологии не выявлено. Анализ крови от 28.03: л. 6,9·10 3 /мм 3 , эр. 4,25·10 6 /мм 3 , Hb 12,5 г/дл, Ht 35,6%, RDW 11,1%, MPV 9,6 фл, PDW 26,9%, тр. 61·10 3 /мм 3 , тромбокрит 0,059%, гр. 57,8%, лимф. 9,5%, мон. 2,7%, гр. 6,2·10 3 /мм 3 , лимф. 0,6·10 3 /мм 3 , мон. 0,1·10 3 /мм 3 , метамиелоциты 1%, СОЭ 5 мм/ч. Плазмодии малярии не обнаружены.
29.03 температура критически снизилась до 36,8 °С, на следующий день вновь повысилась до 37,6 °С с последующей нормализаций 31.03. Слабость менее выражена, но пациентка вялая. Сыпь регрессирует. Диурез отрицательный (выпито 1400 мл, выделено 850 мл). Стул за сутки 3 раза, жидкий, без примесей. Моча светлая. С 29.03 по 01.04 введено 6 доз свежезамороженной плазмы. Проводилась внутривенная дезинтоксикационная, симптоматическая терапия, преднизолон (120 мг) парентерально в течение 6 дней с постепенным снижением дозы, цефтриаксон отменен.
Анализ крови от 29.04: л. 6,8·10 3 /мм 3 , эр. 4,69·10 6 /мм 3 , Hb 13,6 г/дл, Ht 39,2%, RDW 11,5%, MPV 8,6 фл, PDW 25,3%, тр. 43·10 3 /мм 3 , тромбокрит 0,037%, н. 2,18·10 3 /мкл, лимф. 0,74·10 3 /мкл, мон. 0,59·10 3 /мкл, э. 0,03·10 3 /мкл, б. 0,22·10 3 /мкл, н. 58%, лимф. 19,7%, мон. 15,7%.
Анализ крови от 30.04: л. 3,8·10 3 /мм 3 , эр. 4,43·10 6 /мм 3 , Hb 13,6 г/дл, Ht 40,8%, RDW 10,4%, MPV 9,3 фл, PDW 25,8%, тр. 69·10 3 /мм 3 , н. 2,18·10 3 /мкл, лимф. 0,74·10 3 /мкл, мон. 0,59·10 3 /мкл, э. 0,03·10 3 /мкл, б. 0,22·10 3 /мкл, н. 58%, лимф. 19,7%, мон. 15,7%.
Анализ крови от 1.04: л. 6,5·10 3 /мм 3 , эр. 4,08·10 6 /мм 3 , Hb 11,8 г/дл, Ht 33,5%, RDW 11,7%, MPV 10 фл, тр. 26·10 3 /мм 3 , тромбокрит 0,064%, гр. 40%, лимф. 41,3%, мон. 18,7%, гр. 2,7·10 3 /мм 3 , лимф. 2,6·10 3 /мм 3 , мон. 1,2·10 3 /мм 3 . Коагулограмма: АЧТВ 34 с, ПТИ 98%, тромбиновое время 23 с, фибриноген 2,48 г/л, МНО 1,02.
С 02.04 состояние средней тяжести с положительной динамикой, самочувствие хорошее. Появились тянущие ноющие боли в эпигастрии (по данным эзофагогастроскопии — поверхностный гастродуоденит). Геморрагическая сыпь на туловище и конечностях сохранялась до 06.04. ЧД 17 в 1 мин, ЧСС 72 в 1 мин, АД 100/60 мм рт.ст. Живот умеренно болезненный при пальпации в эпигастрии и левом подреберье. Стул однократный, кашицеобразный. Диурез достаточный. При исследовании крови в ЦНИИ эпидемиологии в крови обнаружена РНК DENV 1-го типа, методом иммуноферментного анализа (ИФА) выявлены антитела IgM к DENV 1:3200, IgG к DENV отрицательные. Диагностирована геморрагическая лихорадка, вызванная DENV 1-го типа, среднетяжелое течение (МКБ-10: A91).
Анализ крови от 2.04: л. 5,7·10 3 /мм 3 , эр. 3,75·10 6 /мм 3 , Hb 11,1 г/дл, Ht 31,3%, RDW 11,9%, MPV 9,9 фл, PDW 31,4%, тр. 87·10 3 /мм 3 , тромбокрит 0,086%, гр. 36,8%, лимф. 45,7%, мон. 17,5%, гр. 2,1·10 3 /мм 3 , лимф. 2,6·10 3 /мм 3 , мон. 1,0·10 3 /мм 3 , СОЭ 8 мм/ч. Коагулограмма: АЧТВ 33 с, ПТИ 89%, тромбиновое время 13 с, фибриноген 5,1 г/л, МНО 1,12. КОС крови: pH 7,45, pCO2 41 мм рт.ст., pO2 108 мм рт.ст., Na + 142 ммоль/л, K + 3,8 ммоль/л, Ca 2+ 1,18 ммоль/л, Glu 4,1 ммоль/л, Lac 3,5 ммоль/л, Ca 2+ (7,4) 1,2 ммоль/л, HCO3– 28,5 ммоль/л, HCO3 std 28,1 ммоль/л, tCO2 29,8 ммоль/л, BE ecf 4,5 ммоль/л, BE (B) 4,1 ммоль/л, O2 sat 75,4%.
Анализ крови от 3.04: л. 4,7·10 3 /мм 3 , эр. 3,69·10 6 /мм 3 , Hb 10,6 г/дл, Ht 30,4%, RDW 11,3%, MPV 10,2 фл, PDW 26,4%, тр. 113·10 3 /мм 3 , тромбокрит 0,115%, гр. 33,1%, лимф. 53,1%, мон. 13,9%, гр. 1,7·10 3 /мм 3 , лимф. 2,4·10 3 /мм 3 , мон. 0,6·10 3 /мм 3 . Общий белок 65 г/л, мочевина 5,4 ммоль/л, креатинин 81 ммоль/л, общий билирубин 15,1 мкмоль/л, АлАТ 177 ед/л, АсАТ 184 ед/л, ЩФ 57 ммоль/л, α-амилаза 69 ед/л, глюкоза 4,5 ммоль/л, холестерин 4,2 ммоль/л. В общем анализе мочи: относительная плотность 1,028, pH 6,5, белок 0,2 г/л, лейкоциты 0—1 в п/зр, эритроциты 0—1 в п/зр, эпителий плоский немного, слизь. КОС крови: pH 7,414, pCO2 43,7 мм рт.ст., pO2 39,9 мм рт.ст., Na + 141 ммоль/л, K + 3,74 ммоль/л, Ca 2+ 1,14 ммоль/л, HCO3– 27,3 ммоль/л, HCO3 std 25,9 ммоль/л, tCO2 28,7 ммоль/л, BE ecf 2,8 ммоль/л, O2sat 15%.
Анализ крови от 4.04: л. 5,1·10 3 /мм 3 , эр. 3,82·10 6 /мм 3 , Hb 10,6 г/дл, Ht 31,2%, RDW 10,9%, MPV 9,7 фл, PDW 29,9%, тр. 137·10 3 /мм 3 , тромбокрит 0,133%, гр. 36,6%, лимф. 52,1%, мон. 11,3%, гр. 2·10 3 /мм 3 , лимф. 2,6·10 3 /мм 3 , мон. 0,5·10 3 /мм 3 . Коагулограмма: АЧТВ 26 с, ПТИ 100%, тромбиновое время 14 с, фибриноген 2,5 г/л.
Анализ крови от 5.04: л. 5,4·10 3 /мм 3 , эр. 3,68·10 6 /мм 3 , Hb 10,9 г/дл, Ht 30,5%, RDW 11,8%, MPV 3,9 фл, PDW 25,8%, тр. 155·10 3 /мм 3 , тромбокрит 0,153%, гр. 37,7%, лимф. 52,4%, мон. 9,9%, гр. 2,1·10 3 /мм 3 , лимф. 2,8·10 3 /мм 3 , мон. 0,5·10 3 /мм 3 . Коагулограмма: АЧТВ 27 с, ПТИ 99%, тромбиновое время 17 с, фибриноген 2,1 г/л, МНО 1,01.
Анализ крови от 8.04: л. 7·10 3 /мм 3 , эр. 5,01·10 6 /мм 3 , Hb 15,3 г/дл, Ht 43,5%, RDW 10,4%, MPV 7,4 фл, PDW 23%, тр. 177·10 3 /мм 3 , тромбокрит 0,177%, гр. 56,5%, лимф. 36,7%, мон. 6,8%, гр. 4,1·10 3 /мм 3 , лимф. 0,5·10 3 /мм 3 , мон. 0,4·10 3 /мм 3 . Общий белок 69 г/л, мочевина 4,1 ммоль/л, креатинин 77 ммоль/л, общий билирубин 17 мкмоль/л, АлАТ 79 ед/л, АсАТ 46 ед/л, ЩФ 60 ммоль/л, α-амилаза 124 ед/л, глюкоза 8,2 ммоль/л, холестерин 4,7 ммоль/л, γ-глутамилтранс пептидаза (ГГТП) 19 ед/л.
В удовлетворительном состоянии пациентка выписана домой 9.04 под наблюдение инфекциониста поликлиники.
Сущность проблемы. Представленные случаи демонстрируют два варианта течения лихорадки Денге (FD): FD (классическую) (А90.) и геморрагическую FD (А91.), завезенные из Таиланда.
FD (костоломная лихорадка, суставная лихорадка, лихорадка жирафов, пятидневная лихорадка, семидневная лихорадка, финиковая болезнь) — острая зооантропонозная арбовирусная болезнь, передающая трансмиссивно. В последние полвека заболеваемость FD увеличилась в 30 раз. По последним оценкам ВОЗ, ежегодно 2,5—3 млрд человек подвергаются риску заражения FD, заболевают 50—100 млн, из них около 500 тыс. переносят тяжелую FD, 20 тыс. умирают [1, 2]. В настоящее время FD является эндемичным более чем для 100 стран Африки, Америки, Восточного Средиземноморья и Западной части Тихого океана. Более 75% больных регистрируются в Американском регионе (Центральная и Южная Америка, Карибский бассейн), Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана, а темпы распространения лихорадки приобрели угрожающий характер.
«Современная Денге» стремительно «осваивает» новые территории. Благодаря быстрому перемещению людей и товаров, урбанизации и изменению климатических условий население рискует заразиться Денге вне традиционных тропических и субтропических зон ее распространения. Эксперты ВОЗ предупреждают об угрозе вспышки FD в Европе. В 2010 г. случаи местной FD впервые зарегистрированы во Франции и Хорватии. Вспышка FD осенью 2012 г. на о. Мадейра охватила более 1800 человек, а завезенные случаи выявлены в 5 других странах Европы, помимо континентальной Португалии [1, 3].
По материалам Н.Д. Пакскиной (2013), на территории Российской Федерации в 2010—2013 гг. зарегистрированы 172 завезенных случая FD. Большинство случаев FD диагностированы в Москве и Московской области (n=83), Новосибирской области (n=22), Санкт-Петербурге (n=19) и Хабаровском крае (n=10).
С начала 2013 г. на территории Российской Федерации уже зарегистрировано 70 случаев заболевания FD россиян, прибывших из Таиланда (Москва, Новосибирская, Оренбургская и Челябинская области, Приморский край и др.) [4].
Возбудитель FD (DENV) относится к арбовирусам семейства Flaviviridae рода Flavivirus и имеет сложную структуру. РНК вируса кодирует 3 структурных белка: капсидный белок (С), предшественник мембраны/мембранный белок (PrM/M) и белок оболочки (E). Описаны 7 неструктурных белков (NS) DENV: NS1-NS2A-NS2B-NS3-NS4A-NS4B-NS5, ответственных за вирусную репликацию и играющих важную роль в патогенезе болезни [5]. В разных географических зонах выделены несколько серотипов FD (DENV-1—4), тесно связанных между собой. Очевидной зависимости клинических проявлений болезни от серотипа вируса не установлено. D. Gubler [6] сообщил, что в большинстве случаев геморрагическая лихорадка Денге (DHF) и шоковый синдром Денге (DSS) развиваются у пациентов, вторично инфицированных вирусом другого серотипа. Однако FD может протекать в виде DHF и DSS и при первичном заражении [6]. В эндемичных регионах DSS чаще развиваются у пациентов, инфицированных вирусом DENV-2, в прошлом перенесших DF, вызванную DENV других серотипов. Результаты клинических наблюдений подтверждены в экспериментах in vivo на обезьянах [7, 8]. В Малайзии и Индонезии описаны случаи тяжелого течения FD с поражением центральной нервной системы (транзиторный парез с гипорефлексией, энцефалит с летальным исходом), вызванные серотипом DENV-3 [9].
Восприимчивость человека и обезьян к DENV чрезвычайно высокая. Заражение происходит даже при однократном укусе самок комаров рода Aedes, главным образом, Aedes aegypti, обитающих в жилище и сохраняющих вирус пожизненно. Aedes albopictus, второй по значимости переносчик DENV в Азии, распространился в Северную Америку и Европу благодаря международной торговли старыми шинами (среда размножения), товарообмену (например, торговля декоративным бамбуком) и способности быстро адаптироваться к новой среде (толерантность к температурам ниже нуля, гибернация и способность укрываться в микросредах). Больной человек и обезьяна становятся заразными за сутки до клинических проявлений болезни и в течение последующих 3—5 (максимум 12) дней [1, 10, 11].
При «классической» DF первичная репликация DENV происходит в регионарных лимфатических узлах и клетках эндотелия сосудов. В конце инкубационного периода развивается виремия, клинически проявляющаяся симптомами интоксикации и поражением различных органов и систем. Повторная волна лихорадки связана с поражениями органов (при DHF/DSS лихорадка однофазная). При выздоровлении в крови накапливаются связывающие комплемент и нейтрализующие вирус антитела, сохраняющиеся несколько лет.
Патогенез DHF/DSS недостаточно изучен. В литературе широко обсуждается вирусная и иммунологическая гипотеза патогенеза FD, протекающей с геморрагическим синдромом, тромбоцитопенией, потерей плазмы и органными поражениями [12—15]. По мнению приверженцев вирусной гипотезы, генетические и структурные различия DENV, способствующие вирусной изменчивости, ответственны за развитие тяжелой FD [16—19]. Исследования L. de Borba и соавт. [20] доказали, что мутации в белках Е и NS3 усиливают репликацию и вирулентность DENV.
Однако критический период DF наблюдается не на пике виремии, а, как правило, в период снижения вирусной нагрузки. Поэтому многие исследователи считают, что ведущая роль в патогенезе DF принадлежит иммунологическим факторам: адаптивному иммунному ответу, медиаторам воспаления и аутоиммунитету [14, 21]. Антителозависимая активация является хорошо известным звеном патогенеза DF. В большинстве случаев DHF развивается при заражении вирусом другого серотипа при сохраняющихся в крови антителах к вирусу предыдущего серотипа (первые 1—4 года после болезни), так как имеющиеся в крови больного гетерологичные антитела не могут нейтрализовать другой вирус [22]. При заражении DENV другого серотипа предшествующие антитела IgG взаимодействуют с FcγR-рецепторами мембраны моноцитов и макрофагов, обеспечивая активное его проникновение в клетку. Согласно новой гипотезе внутренней антителозависимой активации опосредованное FcγR проникновение DENV в клетку подавляет врожденный иммунитет, повышает синтез интерлейкина-10 и инициирует переключение иммунного ответа с Th1 на Th2, способствует увеличению вирусной нагрузки и синтезу субнейтрализующих антител [23—25]. Массивная репликация вируса и высвобождение вирусных антигенов на фоне вторичного иммунного ответа способствуют образованию иммунных комплексов, усилению альтернативного пути активации комплимента с увеличением содержания С3а и С5а, активации кининовой системы, повышению продукции лимфокинов (sTNFR, TNFα, IL-8, IFN-γ и др.). Вследствие этого развивается апоптоз эндотелиоцитов с последующим увеличением проницаемости сосудистой стенки, потерей плазмы и геморрагиями. Прогрессированию геморрагического синдрома способствует тромбоцитопения, развивающаяся вследствие нарушения продукции тромбоцитов в костном мозге и образования дефектных тромбоцитов [26—31]. Немаловажную роль в патогенезе FD играет выработка аутоантител к тромбоцитам, эндотелиальным клеткам, факторам свертывания крови и молекулярная мимикрия между клетками больного и белками NS1, prM, E DENV, приводящая к перекрестной реактивности антител anti-NS1, anti-prM и anti-E с последующей дисфункцией тромбоцитов, апоптозом эпителиальных клеток, нарушением свертывания и активацией макрофагов [28, 32, 33].
До недавнего времени считалось, что заражение DENV может протекать бессимптомно или манифестировать в виде недифференцированной лихорадки, DF и DHF с развитием DSS или без него [7, 34—36]. Однако предложенная на основании анализа течения болезни у детей в Юго-Восточной Азии классификация FD по степеням (I—IV) (рис. 1) оказалась трудно применимой в практике и в 13,7% случаев не позволяет даже опытным экспертам классифицировать болезнь. Особую озабоченность в последние годы вызывает то, что появились нетипичные клинические проявления FD, а болезнь стала регистрироваться вне традиционных зон распространения и в другой возрастной группе [37—40]. R. Jhamb и соавт. [41] сообщили о высокой распространенности у взрослых на ранней стадии FD болей в животе (51,3%), тошноты (42,1%), рвоты (61,8%) и симптомов недостаточности кровообращения (7,89%) без потери плазмы, которые могут быть предвестниками тяжелого течения болезни, но не учитываются классификацией, предложенной ВОЗ для DHF/DSS. Положительный турникетный тест не позволяет дифференцировать DHF и DF. Тромбоцитопения регистрируется у 8,6—96%, потери плазмы — у 6—95%, геморрагические проявления — у 22—93% больных DHF [42].
Недавно ВОЗ рекомендовала к применению новую классификацию DF, в которой особое внимание уделено тяжести болезни и раннему выявлению предвестников, выделяется DF без предвестников, DF с предвестниками и тяжелую DF (рис. 2). Использование этой классификации позволит избежать ненужных госпитализаций, особенно в эндемичных районах [43].
В соответствии с Международными медико-санитарными правилами (ВОЗ, 2007), санитарно-эпидемиологическими правилами СП 3.4.2318—08 «Санитарная охрана территории Российской Федерации» DF входит в перечень инфекционных (паразитарных) болезней, требующих проведения мероприятий по санитарной охране территории Российской Федерации [44, 45]. При подозрении на DF врач должен следовать рекомендациям ВОЗ [46] и выявить клинические проявления синдрома острой геморрагической лихорадки (острое начало лихорадки продолжительностью менее 3 нед и наличие любых 2 симптомов из перечисленных: геморрагическая или пурпурная сыпь, носовое кровотечение, кровохарканье, наличие крови в стуле, другой геморрагический симптом, отсутствие известных предрасполагающих факторов) и/или острого «системного» синдрома (острое лихорадочное заболевание, характеризующееся тремя симптомами или более из перечисленных, касающихся различных систем организма: потеря аппетита и массы тела, тошнота и рвота, дискомфорт в брюшной полости, потливость и озноб, головная боль, боль в мышцах, суставах, спине, сыпь, отсутствие известных предрасполагающих факторов) [47]. Порядок проведения эпидемиологической диагностики, включающей клинические, эпидемиологические и диагностические (этиологические) критерии DF, представлен на рис. 3.
Для предупреждения гипердиагностики эксперты ВОЗ рекомендуют следующие клинико-лабораторные критерии постановки диагноза DHF:
— лихорадка или высокая температура тела в последние 2—7 дней,
— геморрагические проявления, по меньшей мер, один из следующих: положительный турникетный тест (тест со жгутом) [48]: появление 20 петехий и более на участке предплечья 2,5 см (1 дюйм), после 5-минутного его сдавливания манжетой для измерения АД, в которую накачан воздух до уровня давления, равного среднему показателю между систолическим и диастолическим АД у данного пациента (тест может быть отрицательным или сомнительным у больного в состоянии глубокого шока), петехии, пурпура, экхимозы, кровотечения из носа, десен, желудочно-кишечного тракта, гематомы в месте инъекций или другой локализации, мелена, тромбоцитопения 100·10 3 /мм 3 и менее клеток, гемоконцентрация (повышение гематокрита на 20% и более по сравнению со средним показателем по возрасту, полу пациента и в популяции, проявления потери плазмы (плевральный выпот, асцит и/или гипопротеинемия), снижения гематокрита на 20% и более по сравнению с начальным показателем вследствие перераспределения плазмы в результате лечения, образования серозных выпотов в плевральной и брюшной полости, гипопротеинемии [7, 49].
ВОЗ рекомендует диагностировать классическую DF, опираясь на следующие критерии: острое начало в сочетании с двумя признаками и более из перечисленных: головная боль, ретроорбитальная боль, миалгия, артралгия, экзантема, геморрагические проявления, лейкопения, обнаружение антител к DENV (специфических IgM, IgG методом ELISA, в титре 1:1280 и выше методом реакции торможения гемагглютинации (РТГА) при первичном инфицировании, в титре 1:2560 и выше при повторном инфицировании (если для исследования доступна только одна проба от больного), или четырехкратная динамика титра антител при исследовании образцов крови больного с интервалом 10—14 дней).
Диагноз FD можно подтвердить при выделении культуры вируса, вирусной РНК, антигена вируса (NS1) и обнаружении титра сывороточных антител к DENV. Для обнаружения DENV, РНК DENV (метод ОТ-ПЦР) и NS1 DENV (метод ELISA) исследуют сыворотку, плазму, отмытую лейкоцитарную пленку и ликвор больного, пробы, полученные при аутопсии (гомогенизированная ткань легких и печени, реже — тимуса, селезенки, лимфатических узлов, кожу, ликвор и серозные оболочки), взятые в первые 4—5 дней от начала болезни.
По окончании острой фазы болезни серологические тесты являются основными для постановки диагноза (ELISA, РТГА, реакция нейтрализации, дот-блот-иммуноанализ, реакция связывания комплемента) [49, 50]. Антительный ответ зависит от состояния иммунной системы. Антитела обнаруживаются у 50% больных на 3—5-й день, у 80% больных — к 6-му дню и 99% больных — на 10-й день болезни. Уровень IgM достигает максимума примерно через 2 нед после появления симптомов FD, а затем снижается до неопределяемого в течение 2—3 мес. Антитела IgG обычно определяются в низких титрах в конце 1-й недели болезни, медленно нарастают в дальнейшем и могут сохраняться в крови переболевшего пожизненно. Во время вторичного инфицирования DENV титры антител быстро нарастают. Антитела класса IgG определяются на высоком уровне даже в острый период болезни и персистируют до 10 мес, иногда пожизненно. IgM обнаруживают в более низком титре, чем при первичном инфицировании, у некоторых больных не выявляются. Дифференцировать первичную и вторичную FD позволяет также РТГА [51, 52].
Прогноз исхода DF зависит от формы болезни и своевременности начатой квалифицированной медицинской помощи [53].
После перенесенной DF развивается пожизненный типоспецифический иммунитет, временный (1—3 года) перекрестный иммунитет [49].
Рекомендуемая тактика обследования и лечения больных. При выявлении больного с лихорадкой неясной этиологии, прибывшего из эндемичных по DF районов (Юго-Восточная Азия, Южная и Центральная Америка, Африка, страны Карибского бассейна, Тихоокеанские острова), необходимо провести следующее обследование: исследование мазка и «толстой капли» крови для выявления малярийного плазмодия, клинический анализ крови, клинический анализ мочи, биохимический анализ крови (печеночные трансаминазы, ГГТП, креатинин, мочевина), бактериологическое исследование крови. При тромбоцитопении 100·10 3 /мм 3 и менее клеток определить группу крови и резус-фактор больного, коагулограмму, белковые фракции крови, КОС. Предположить диагноз DF позволяют пребывания больного в эндемичном районе, лихорадка, лейкопения, тромбоцитопения, снижение ПТИ, повышение гематокрита, активности печеночных трансаминаз. Для дополнительного исследования и подтверждения диагноза необходимо провести серологическую диагностику и обнаружение РНК DENV методом ПЦР.
В связи с отсутствием этиотропной терапии больных классической DF лечат, используя симптоматические средства (пероральная регидратация, дезинтоксикационная терапия, нестероидные противовоспалительные и антигистаминные препараты). Большинство больных, которым требовалось проведение только симптоматического лечения, выздоравливали через 9—12 дней.
Трудности возникают при лечении больных DHF. От своевременности и правильности назначения терапии зависит исход болезни. ВОЗ рекомендует придерживаться блок-схем при ведении больного FD в амбулаторных условиях и в стационаре (рис. 4, 5). Следует помнить, об опасности применения аспирина у детей младше 6 лет из-за возможного развития синдрома Рейе. Предпочтение следует отдавать парацетамолу (не более 4 г/сут) и ибупрофену [49]. При развитии инфекционно-токсического шока или острой сосудистой недостаточности показана терапия глюкокортикостероидами (преднизолон до 10—12 мг/кг/сут) [54]. С целью десенсибилизации назначают антигистаминные препараты. Для уменьшения катаболизма белков показаны ингибиторы протеаз. Антибактериальную терапию назначают только при развитии вторичных бактериальных осложнений.
Выписка из стационара проводится при улучшении самочувствия пациента, нормализации аппетита, диуреза, в отсутствие лихорадки не менее 24 ч без использования жаропонижающих средств, признаков дыхательной недостаточности, при нормализации гематокрита и уровня тромбоцитов крови.
Нерешенные вопросы. Несмотря на важность проблемы, многие вопросы, связанные с DF, остаются нерешенными. Понимая чрезвычайную актуальность DF для мирового здравоохранения в целом и каждой отдельной страны, ВОЗ [49] определила стратегически важные направления действий для снижения бремени DF до 2020 г.:
— оценить к 2015 г. истинный урон, наносимый DF,
— снизить в 2 раза смертность от DF,
— уменьшить на 25% заболеваемость DF в мире.
По данным J. Suaya и соавт. [55, 56], лечение каждого амбулаторного случая DF обходится в 514 долларов США, каждого стационарного больного — в среднем 1394 доллара США, не считая дорогостоящих противоэпидемических мероприятий [57].
Этиотропное лечение больных DF не проводится, публикации о результатах противовирусной терапии немногочисленны [58—60].
Насущной необходимостью является усовершенствование пересмотренной классификации DF, не позволяющей классифицировать 1—6% случаев болезни, в том числе тяжелые формы (DHF/DSS).
Одним из узловых векторов действий в отношении DF является создание вакцины. Последние исследования показали, что специфические для DENV T-клетки CD4+ и CD8+ защищают лабораторных мышей от заражения DF [61—63]. S. Zompi и соавт. [64, 65] доказали, что перекрестная реактивность B- и T-клеток обеспечивает защиту от вторичного инфицирования DENV. Однако разработка вакцин из-за сенсибилизации к DENV благодаря несостоятельности иммунного ответа затруднена [66]. Повышенная чувствительность к вирусу наблюдалась в процессе последовательных эпидемий DF, вызванных вирусами разных серотипов на Кубе, а относительный риск острого заболевания, следующего за вторичной гетеротипичной инфекцией, оценивался на уровне 15—80. Развитие DHF у детей раннего возраста от иммунных матерей, как и результаты моделей in vitro, подтверждает возможность сенсибилизации к вирусу [67].
В настоящее время в процессе разработки находятся по крайней мере 8 вакцин против DF [68]: тетравалентная живая аттенуированная вакцина — в заключительной стадии клинических испытаний [69, 70], другие — субъединичная вакцина и ДНК-вакцина — на начальном этапе клинических исследований [71, 72]. Достойны внимания новейшие разработки векторной и инактивированной вакцин от DF, находящиеся на этапе доклинических исследований [73].
Получены обнадеживающие результаты клинических исследований тетравалентной живой аттенуированной вакцины, проведенных с участием 4002 детей в возрасте 4—11 лет в районе Муанг провинции Ратчабури (Таиланд). Вакцинацию проводили по схеме: 0 → 6 → 12 мес. Проведенный в зависимости от назначенного лечения анализ эффективности вакцины в популяции изначально рандомизированных участников исследования показал эффективность вакцины на уровне 61,2% против DENV1, 81,9% против DENV3 и 90% против DENV4. В отношении DENV2 вакцина оказалась неэффективной, что потребовало проведения дополнительных исследований в контексте эпидемиологической ситуации Таиланда [74], так как ранее выполненные исследования на обезьянах показали абсолютную ее эффективность против DENV2.
Опубликованные клинические руководства. Клинические руководства по лечению DF на русском языке отсутствуют. В отечественных монографиях по трансмиссивным заболеваниям, национальном руководстве по инфекционным болезням и руководствах по инфекционным болезням DF освещается на ознакомительном уровне, весьма схематично. По нашему мнению, для клиницистов следует рекомендовать публикации ВОЗ: Global strategy for dengue prevention and control 2012—2020. World Health Organization 2012: 43 p., Handbook for clinical management of dengue World Health Organization 2012: 124 p., Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control: new edition World Health Organization. WHO/HTM/NTD/DEN/2009.1.
Рекомендации в отношении описанных клини. 15]. По мнению приверженцев вирусной гипотезы, генетические и структурные различия DENV, способствующие вирусной изменчивости, ответственны за развитие тяжелой FD [16—19]. Исследования L. de Borba и соавт. [20] доказали, что мутации в белках Е и NS3 усиливают репликацию и вирулентность DENV.
Однако критический период DF наблюдается не на пике виремии, а, как правило, в период снижения вирусной нагрузки. Поэтому многие исследователи считают, что ведущая роль в патогенезе DF принадлежит иммунологическим факторам: адаптивному иммунному ответу, медиаторам воспаления и аутоиммунитету [14, 21]. Антителозависимая активация является хорошо известным звеном патогенеза DF. В большинстве случаев DHF развивается при заражении вирусом другого серотипа при сохраняющихся в крови антителах к вирусу предыдущего серотипа (первые 1—4 года после болезни), так как имеющиеся в крови больного гетерологичные антитела не могут нейтрализовать другой вирус [22]. При заражении DENV другого серотипа предшествующие антитела IgG взаимодействуют с FcγR-рецепторами мембраны моноцитов и макрофагов, обеспечивая активное его проникновение в клетку. Согласно новой гипотезе внутренней антителозависимой активации опосредованное FcγR проникновение DENV в клетку подавляет врожденный иммунитет, повышает синтез интерлейкина-10 и инициирует переключение иммунного ответа с Th1 на Th2, способствует увеличению вирусной нагрузки и синтезу субнейтрализующих антител [23—25]. Массивная репликация вируса и высвобождение вирусных антигенов на фоне вторичного иммунного ответа способствуют образованию иммунных комплексов, усилению альтернативного пути активации комплимента с увеличением содержания С3а и С5а, активации кининовой системы, повышению продукции лимфокинов (sTNFR, TNFα, IL-8, IFN-γ и др.). Вследствие этого развивается апоптоз эндотелиоцитов с последующим увеличением проницаемости сосудистой стенки, потерей плазмы и геморрагиями. Прогрессированию геморрагического синдрома способствует тромбоцитопения, развивающаяся вследствие нарушения продукции тромбоцитов в костном мозге и образования дефектных тромбоцитов [26—31]. Немаловажную роль в патогенезе FD играет выработка аутоантител к тромбоцитам, эндотелиальным клеткам, факторам свертывания крови и молекулярная мимикрия между клетками больного и белками NS1, prM, E DENV, приводящая к перекрестной реактивности антител anti-NS1, anti-prM и anti-E с последующей дисфункцией тромбоцитов, апоптозом эпителиальных клеток, нарушением свертывания и активацией макрофагов [28, 32, 33].
До недавнего времени считалось, что заражение DENV может протекать бессимптомно или манифестировать в виде недифференцированной лихорадки, DF и DHF с развитием DSS или без него [7, 34—36]. Однако предложенная на основании анализа течения болезни у детей в Юго-Восточной Азии классификация FD по степеням (I—IV) (рис. 1) оказалась трудно применимой в практике и в 13,7% случаев не позволяет даже опытным экспертам классифицировать болезнь. Особую озабоченность в последние годы вызывает то, что появились нетипичные клинические проявления FD, а болезнь стала регистрироваться вне традиционных зон распространения и в другой возрастной группе [37—40]. R. Jhamb и соавт. [41] сообщили о высокой распространенности у взрослых на ранней стадии FD болей в животе (51,3%), тошноты (42,1%), рвоты (61,8%) и симптомов недостаточности кровообращения (7,89%) без потери плазмы, которые могут быть предвестниками тяжелого течения болезни, но не учитываются классификацией, предложенной ВОЗ для DHF/DSS. Положительный турникетный тест не позволяет дифференцировать DHF и DF. Тромбоцитопения регистрируется у 8,6—96%, потери плазмы — у 6—95%, геморрагические проявления — у 22—93% больных DHF [42].
Недавно ВОЗ рекомендовала к применению новую классификацию DF, в которой особое внимание уделено тяжести болезни и раннему выявлению предвестников, выделяется DF без предвестников, DF с предвестниками и тяжелую DF (рис. 2). Использование этой классификации позволит избежать ненужных госпитализаций, особенно в эндемичных районах [43].
В соответствии с Международными медико-санитарными правилами (ВОЗ, 2007), санитарно-эпидемиологическими правилами СП 3.4.2318—08 «Санитарная охрана территории Российской Федерации» DF входит в перечень инфекционных (паразитарных) болезней, требующих проведения мероприятий по санитарной охране территории Российской Федерации [44, 45]. При подозрении на DF врач должен следовать рекомендациям ВОЗ [46] и выявить клинические проявления синдрома острой геморрагической лихорадки (острое начало лихорадки продолжительностью менее 3 нед и наличие любых 2 симптомов из перечисленных: геморрагическая или пурпурная сыпь, носовое кровотечение, кровохарканье, наличие крови в стуле, другой геморрагический симптом, отсутствие известных предрасполагающих факторов) и/или острого «системного» синдрома (острое лихорадочное заболевание, характеризующееся тремя симптомами или более из перечисленных, касающихся различных систем организма: потеря аппетита и массы тела, тошнота и рвота, дискомфорт в брюшной полости, потливость и озноб, головная боль, боль в мышцах, суставах, спине, сыпь, отсутствие известных предрасполагающих факторов) [47]. Порядок проведения эпидемиологической диагностики, включающей клинические, эпидемиологические и диагностические (этиологические) критерии DF, представлен на рис. 3.
Для предупреждения гипердиагностики эксперты ВОЗ рекомендуют следующие клинико-лабораторные критерии постановки диагноза DHF:
— лихорадка или высокая температура тела в последние 2—7 дней,
— геморрагические проявления, по меньшей мер, один из следующих: положительный турникетный тест (тест со жгутом) [48]: появление 20 петехий и более на участке предплечья 2,5 см (1 дюйм), после 5-минутного его сдавливания манжетой для измерения АД, в которую накачан воздух до уровня давления, равного среднему показателю между систолическим и диастолическим АД у данного пациента (тест может быть отрицательным или сомнительным у больного в состоянии глубокого шока), петехии, пурпура, экхимозы, кровотечения из носа, десен, желудочно-кишечного тракта, гематомы в месте инъекций или другой локализации, мелена, тромбоцитопения 100·10 3 /мм 3 и менее клеток, гемоконцентрация (повышение гематокрита на 20% и более по сравнению со средним показателем по возрасту, полу пациента и в популяции, проявления потери плазмы (плевральный выпот, асцит и/или гипопротеинемия), снижения гематокрита на 20% и более по сравнению с начальным показателем вследствие перераспределения плазмы в результате лечения, образования серозных выпотов в плевральной и брюшной полости, гипопротеинемии [7, 49].
ВОЗ рекомендует диагностировать классическую DF, опираясь на следующие критерии: острое начало в сочетании с двумя признаками и более из перечисленных: головная боль, ретроорбитальная боль, миалгия, артралгия, экзантема, геморрагические проявления, лейкопения, обнаружение антител к DENV (специфических IgM, IgG методом ELISA, в титре 1:1280 и выше методом реакции торможения гемагглютинации (РТГА) при первичном инфицировании, в титре 1:2560 и выше при повторном инфицировании (если для исследования доступна только одна проба от больного), или четырехкратная динамика титра антител при исследовании образцов крови больного с интервалом 10—14 дней).
Диагноз FD можно подтвердить при выделении культуры вируса, вирусной РНК, антигена вируса (NS1) и обнаружении титра сывороточных антител к DENV. Для обнаружения DENV, РНК DENV (метод ОТ-ПЦР) и NS1 DENV (метод ELISA) исследуют сыворотку, плазму, отмытую лейкоцитарную пленку и ликвор больного, пробы, полученные при аутопсии (гомогенизированная ткань легких и печени, реже — тимуса, селезенки, лимфатических узлов, кожу, ликвор и серозные оболочки), взятые в первые 4—5 дней от начала болезни.
По окончании острой фазы болезни серологические тесты являются основными для постановки диагноза (ELISA, РТГА, реакция нейтрализации, дот-блот-иммуноанализ, реакция связывания комплемента) [49, 50]. Антительный ответ зависит от состояния иммунной системы. Антитела обнаруживаются у 50% больных на 3—5-й день, у 80% больных — к 6-му дню и 99% больных — на 10-й день болезни. Уровень IgM достигает максимума примерно через 2 нед после появления симптомов FD, а затем снижается до неопределяемого в течение 2—3 мес. Антитела IgG обычно определяются в низких титрах в конце 1-й недели болезни, медленно нарастают в дальнейшем и могут сохраняться в крови переболевшего пожизненно. Во время вторичного инфицирования DENV титры антител быстро нарастают. Антитела класса IgG определяются на высоком уровне даже в острый период болезни и персистируют до 10 мес, иногда пожизненно. IgM обнаруживают в более низком титре, чем при первичном инфицировании, у некоторых больных не выявляются. Дифференцировать первичную и вторичную FD позволяет также РТГА [51, 52].
Прогноз исхода DF зависит от формы болезни и своевременности начатой квалифицированной медицинской помощи [53].
После перенесенной DF развивается пожизненный типоспецифический иммунитет, временный (1—3 года) перекрестный иммунитет [49].
Рекомендуемая тактика обследования и лечения больных. При выявлении больного с лихорадкой неясной этиологии, прибывшего из эндемичных по DF районов (Юго-Восточная Азия, Южная и Центральная Америка, Африка, страны Карибского бассейна, Тихоокеанские острова), необходимо провести следующее обследование: исследование мазка и «толстой капли» крови для выявления малярийного плазмодия, клинический анализ крови, клинический анализ мочи, биохимический анализ крови (печеночные трансаминазы, ГГТП, креатинин, мочевина), бактериологическое исследование крови. При тромбоцитопении 100·10 3 /мм 3 и менее клеток определить группу крови и резус-фактор больного, коагулограмму, белковые фракции крови, КОС. Предположить диагноз DF позволяют пребывания больного в эндемичном районе, лихорадка, лейкопения, тромбоцитопения, снижение ПТИ, повышение гематокрита, активности печеночных трансаминаз. Для дополнительного исследования и подтверждения диагноза необходимо провести серологическую диагностику и обнаружение РНК DENV методом ПЦР.
В связи с отсутствием этиотропной терапии больных классической DF лечат, используя симптоматические средства (пероральная регидратация, дезинтоксикационная терапия, нестероидные противовоспалительные и антигистаминные препараты). Большинство больных, которым требовалось проведение только симптоматического лечения, выздоравливали через 9—12 дней.
Трудности возникают при лечении больных DHF. От своевременности и правильности назначения терапии зависит исход болезни. ВОЗ рекомендует придерживаться блок-схем при ведении больного FD в амбулаторных условиях и в стационаре (рис. 4, 5). Следует помнить, об опасности применения аспирина у детей младше 6 лет из-за возможного развития синдрома Рейе. Предпочтение следует отдавать парацетамолу (не более 4 г/сут) и ибупрофену [49]. При развитии инфекционно-токсического шока или острой сосудистой недостаточности показана терапия глюкокортикостероидами (преднизолон до 10—12 мг/кг/сут) [54]. С целью десенсибилизации назначают антигистаминные препараты. Для уменьшения катаболизма белков показаны ингибиторы протеаз. Антибактериальную терапию назначают только при развитии вторичных бактериальных осложнений.
Выписка из стационара проводится при улучшении самочувствия пациента, нормализации аппетита, диуреза, в отсутствие лихорадки не менее 24 ч без использования жаропонижающих средств, признаков дыхательной недостаточности, при нормализации гематокрита и уровня тромбоцитов крови.
Нерешенные вопросы. Несмотря на важность проблемы, многие вопросы, связанные с DF, остаются нерешенными. Понимая чрезвычайную актуальность DF для мирового здравоохранения в целом и каждой отдельной страны, ВОЗ [49] определила стратегически важные направления действий для снижения бремени DF до 2020 г.:
— оценить к 2015 г. истинный урон, наносимый DF,
— снизить в 2 раза смертность от DF,
— уменьшить на 25% заболеваемость DF в мире.
По данным J. Suaya и соавт. [55, 56], лечение каждого амбулаторного случая DF обходится в 514 долларов США, каждого стационарного больного — в среднем 1394 доллара США, не считая дорогостоящих противоэпидемических мероприятий [57].
Этиотропное лечение больных DF не проводится, публикации о результатах противовирусной терапии немногочисленны [58—60].
Насущной необходимостью является усовершенствование пересмотренной классификации DF, не позволяющей классифицировать 1—6% случаев болезни, в том числе тяжелые формы (DHF/DSS).
Одним из узловых векторов действий в отношении DF является создание вакцины. Последние исследования показали, что специфические для DENV T-клетки CD4+ и CD8+ защищают лабораторных мышей от заражения DF [61—63]. S. Zompi и соавт. [64, 65] доказали, что перекрестная реактивность B- и T-клеток обеспечивает защиту от вторичного инфицирования DENV. Однако разработка вакцин из-за сенсибилизации к DENV благодаря несостоятельности иммунного ответа затруднена [66]. Повышенная чувствительность к вирусу наблюдалась в процессе последовательных эпидемий DF, вызванных вирусами разных серотипов на Кубе, а относительный риск острого заболевания, следующего за вторичной гетеротипичной инфекцией, оценивался на уровне 15—80. Развитие DHF у детей раннего возраста от иммунных матерей, как и результаты моделей in vitro, подтверждает возможность сенсибилизации к вирусу [67].
В настоящее время в процессе разработки находятся по крайней мере 8 вакцин против DF [68]: тетравалентная живая аттенуированная вакцина — в заключительной стадии клинических испытаний [69, 70], другие — субъединичная вакцина и ДНК-вакцина — на начальном этапе клинических исследований [71, 72]. Достойны внимания новейшие разработки векторной и инактивированной вакцин от DF, находящиеся на этапе доклинических исследований [73].
Получены обнадеживающие результаты клинических исследований тетравалентной живой аттенуированной вакцины, проведенных с участием 4002 детей в возрасте 4—11 лет в районе Муанг провинции Ратчабури (Таиланд). Вакцинацию проводили по схеме: 0 → 6 → 12 мес. Проведенный в зависимости от назначенного лечения анализ эффективности вакцины в популяции изначально рандомизированных участников исследования показал эффективность вакцины на уровне 61,2% против DENV1, 81,9% против DENV3 и 90% против DENV4. В отношении DENV2 вакцина оказалась неэффективной, что потребовало проведения дополнительных исследований в контексте эпидемиологической ситуации Таиланда [74], так как ранее выполненные исследования на обезьянах показали абсолютную ее эффективность против DENV2.
Опубликованные клинические руководства. Клинические руководства по лечению DF на русском языке отсутствуют. В отечественных монографиях по трансмиссивным заболеваниям, национальном руководстве по инфекционным болезням и руководствах по инфекционным болезням DF освещается на ознакомительном уровне, весьма схематично. По нашему мнению, для клиницистов следует рекомендовать публикации ВОЗ: Global strategy for dengue prevention and control 2012—2020. World Health Organization 2012: 43 p., Handbook for clinical management of dengue World Health Organization 2012: 124 p., Dengue guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control: new edition World Health Organization. WHO/HTM/NTD/DEN/2009.1.
Рекомендации в отношении описанных клинических случаев. Обследование и лечение представленных больных FD в большей мере было интуитивным, чем соответствовало требованиям ВОЗ [75]. Несмотря на данные эпиданамнеза, исследование крови для обнаружения РНК и антител к DENV у больной Р. проведено лишь на 5-й день пребывания в стационаре (6-й день болезни), у пациентки П. — на 7-й день после госпитализации (9-й день болезни). У больных не проводился турникетный тест. Несмотря на выраженную тромбоцитопению (менее 100·10 3 /мм 3 ) не исследовались белковые фракции, у больной Р. не определялись группа крови и Rh. Ни в одном из клинических случаев неоправданно назначение антибактериальной терапии (цефотаксим, цефтриаксон), у больной DHF — преднизолона и лейкостима. Не соблюдены рекомендации ВОЗ относительно назначения внутривенной дезинтоксикационной терапии: при FD с предвестниками показана пероральная регидратация, при ее неэффективности — переход на внутривенную дезинтоксикационную терапию (0,9% хлорида натрия, раствор Рингера), при тяжелой FD растворы вводятся в течение первых 2 ч из расчета 5—7 мл/кг/ч, затем — в течение 2—4 ч из расчета 3—5 мл/кг/ч, после этого — 2—3 мл/кг/ч или менее с учетом клинических проявлений. Не проводилось исследование гематокрита перед каждой инфузией и после нее, затем каждые 6—12 ч. Представленные случаи трудно классифицировать по классификации 1997 г., особенно с учетом показателей гематокрита этих больных. В данных случаях более применима пересмотренная классификация ВОЗ: DF без предвестников (пациентка Р.) и DF с предвестниками (больная П.).
Конфликт интересов. Авторы не сообщают о конфликтах интересов. Возможность сообщения о представленных клинических случаях рассматривалась на заседании этического комитета ИКБ №2 Москвы.
"
