Вирусный гепатит а в прошлом, настоящем и будущем – тема научной статьи по клинической медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка
Вирусный гепатит а в прошлом, настоящем и будущем Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»
Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Кареткина Галина Николаевна
Актуальность вирусного гепатита А обусловлена несколькими факторами: широким распространением этой инфекции в мире, в том числе в России, важным социально-экономическим значением, высокой заболеваемостью не только детей, но и взрослых, эпидемическими вспышками, возможностью затяжного и тяжелого течения, наличием различных клинических форм, частым сочетанием с вирусными гепатитами иной этиологии и хроническими заболеваниями печени, а также отсутствием в Российской Федерации широкой плановой вакцинации населения при наличии доступных высокоиммуногенных вакцин. Россия относится к регионам со средней эндемичностью гепатита А, однако на отдельных территориях уровни заболеваемости существенно различаются и в разных районах страны коле блются от 9 до 210 случаев на 100 тыс. населения. В статье подробно описаны особенности вируса -возбудителя гепатита А, рассмотрены особенности эпидемиологии гепатита А, в том числе вероятность наличия парентерального механизма заражения. Подчеркивается, что поражение печени при гепатите А обусловлено не столько самим вирусом, сколько клеточными иммунными реакциями человека. Детально рассматриваются клинические проявления различных манифестных форм, обращено внимание на возможность выявления фульминантной формы. Описаны методы современной лабораторной диагностики и профилактики гепатита А. Обосновывается необходимость включения вакцинации против гепатита А в национальный календарь профилактических прививок с целью снижения заболеваемости.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Кареткина Галина Николаевна
Взгляд клинициста на особенности клинического течения и вопросы вакцинопрофилактики вирусного гепатита а
Клиническое течение, отдаленные последствия и исходы гепатита а у детей Парентеральные острые вирусные гепатиты: Cовременная диагностика, профилактика и лечение Эпидемиология гепатита а и тактика вакцинопрофилактики Гепатит а в Республике Саха (Якутия) i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы. i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.Viral hepatitis A: past, present and future
Relevance of hepatitis A is caused by several factors: worldwide prevalence of the infection (including Russia), economic and social Importance, high frequency of disease in children and adults, eruptions, chronic and severe disease possibility, different clinical forms, frequent association with other viral hepatitis and chronic liver diseases, as well as deficiency of major national routine immunization in Russian Federation in spite of high immunogenic vaccines availability. Russia is a region with intermediate hepatitis A endemicity, but the distribution of disease considerably vary within the country regions ranging from 9 to 210 cases per 100 thousand. In the article detailed hepatitis A virus features and hepatitis A virus epidemiology features (including possible parenteral transmission) are illustrated. Emphasizes that in case of hepatitis A liver damage is mainly caused by a cellular immunity. Various manifest forms clinical manifestations is introduced in details, drew attention to the possibility of fulminant form identifying. The methods of hepatitis A modern laboratory diagnosis and prevention are described. The necessity of hepatitis A vaccination inclusion in the national calendar for vaccine and immunization in order to reduce morbidity is shown.
Текст научной работы на тему «Вирусный гепатит а в прошлом, настоящем и будущем»
Вирусный гепатит А в прошлом, настояшем и будущем
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Актуальность вирусного гепатита А обусловлена несколькими факторами: широким распространением этой инфекции в мире, в том числе в России, важным социально-экономическим значением, высокой заболеваемостью не только детей, но и взрослых, эпидемическими вспышками, возможностью затяжного и тяжелого течения, наличием различных клинических форм, частым сочетанием с вирусными гепатитами иной этиологии и хроническими заболеваниями печени, а также отсутствием в Российской Федерации широкой плановой вакцинации населения при наличии доступных высокоиммуногенных вакцин. Россия относится к регионам со средней эндемичностью гепатита А, однако на отдельных территориях уровни заболеваемости существенно различаются и в разных районах страны коле-
блются от 9 до 210 случаев на 100 тыс. населения. В статье подробно описаны особенности вируса -возбудителя гепатита А, рассмотрены особенности эпидемиологии гепатита А, в том числе вероятность наличия парентерального механизма заражения. Подчеркивается, что поражение печени при гепатите А обусловлено не столько самим вирусом, сколько клеточными иммунными реакциями человека. Детально рассматриваются клинические проявления различных манифестных форм, обращено внимание на возможность выявления фульминантной формы. Описаны методы современной лабораторной диагностики и профилактики гепатита А. Обосновывается необходимость включения вакцинации против гепатита А в национальный календарь профилактических прививок с целью снижения заболеваемости.
Viral hepatitis A: past, present and future
Moscow State University of Medicine and Dentistry
Relevance of hepatitis A is caused by several factors: worldwide prevalence of the infection (including Russia), economic and social Importance, high frequency of disease in children and adults, eruptions, chronic and severe disease possibility, different clinical forms, frequent association with other viral hepatitis and chronic liver diseases, as well as deficiency of major national routine immunization in Russian Federation in spite of high immunogenic vaccines availability. Russia is a region with intermediate hepatitis A endemicity, but the distribution of disease considerably vary within the country regions ranging from 9 to 210 cases per
100 thousand. In the article detailed hepatitis A virus features and hepatitis A virus epidemiology features (including possible parenteral transmission) are illustrated. Emphasizes that in case of hepatitis A liver damage is mainly caused by a cellular immunity. Various manifest forms clinical manifestations is introduced in details, drew attention to the possibility of fulminant form identifying. The methods of hepatitis A modern laboratory diagnosis and prevention are described. The necessity of hepatitis A vaccination inclusion in the national calendar for vaccine and immunization in order to reduce morbidity is shown.
hepatitis A, etiology, epidemiology, clinical features, diagnosis, specific prophylaxis
Вирусный гепатит А (ГА) до недавнего времени традиционно считался преимущественно детским, легким, доброкачественным, самолимитирующим заболеванием и потому не привлекал особого внимания ни клиницистов, ни ученых. Однако в последние годы появились новые данные, побуждающие пересмотреть некоторые положения, ранее казавшиеся незыблемыми. В частности, в России заболеваемость ГА взрослых превышает таковую у детей, болезнь протекает не всегда «гладко», о возможности летального исхода от ГА российские вра-
чи знают не только по данным зарубежной литературы, но и по собственному опыту [2, 9, 10, 36].
Гепатит А - одно из самых распространенных на земле заболеваний человека, оно встречается повсеместно. В мире ежегодно регистрируется около 1,5 млн случаев ГА [5]. В странах с высокой заболеваемостью большинство лиц инфицировано в детстве, заболевание протекает бессимптомно, а клинические проявления гепатита А
выявляются редко. В районах с низкой заболеваемостью гепатит А, как правило, встречается в виде единичных случаев среди лиц высокого риска или в виде вспышек заболевания, охватывающих небольшие группы заболевших. В странах с низкой или средней эндемичностью заболевание чаще встречается у взрослых и может значительно влиять как на экономическую, так и на медицинскую составляющую [44].
Россию в целом относят к регионам со средней (промежуточной) эндемичностью [20, 22]. При этом на отдельных территориях уровни заболеваемости существенно различаются и в разных районах страны колеблются от 9 до 210 на 100 тыс. населения [43].
Гепатит А сохраняет в России важное социально-экономическое значение, занимая доминирующее положение в этиологической структуре острых вирусных гепатитов (55,3% - 2009 г., 62,1% - 2012 г.) [35, 43]. После отчетливого снижения показателей заболеваемости ГА в последние годы (с 79,5 на 100 тыс. населения в 2001 г. до 4,3 - в 2011 г.) в 2012 г. эти показатели выросли на 27% (среди детей - на 30%), что значительно выше, чем во многих странах Европы и США. При этом в отдельных регионах РФ показатели заболеваемости ГА были значительно выше общероссийского.
Установлен большой экономический ущерб, наносимый в России гепатитом А (1 млрд 16 млн руб. - в 2006 г., 834 млн руб. - в 2009 г.). По экономическим затратам гепатит А занимает в нашей стране пятое место среди всех регистрируемых инфекций.
В 2013 г. заболеваемость ГА в РФ продолжала увеличиваться, зарегистрирован 8261 случай (против 7814 в 2012 г.), что составило 5,78 на 100 тыс. населения, при этом заболеваемость детей снизилась на 9,4%, а взрослых увеличилась [43].
Свидетельство неблагополучия эпидемиологической ситуации - регистрирование вспышек ГА [8, 17, 18, 32].
Актуальность проблемы ГА в настоящее время определяют не только выраженный рост заболеваемости ГА в 2012 и 2013 гг., но и существенное увеличение среди взрослого населения в первом десятилетии XXI в. большой когорты лиц, не имеющих в крови антител к вирусу ГА (ВГА) и, следовательно, восприимчивых к этому вирусу (по данным С.Л. Мукомолова и соавт., в Санкт-Петербурге таких лиц в возрасте 20-29 и 30-39 лет в 2009 г. по сравнению с 1999 г. стало соответственно в 3,1 и 2,8 раза больше). В настоящее время отмечается снижение попу-ляционного иммунитета к гепатиту А.
Регистрация крупных вспышек ГА, усугубление тяжести течения заболевания, появление новых научных фактов о возбудителе и внедрение современных моле-кулярно-генетических методов диагностики определяют интерес к ГА не только в России, но и во многих других странах. По меткому высказыванию Пьера Ван Дамма, наступило время «новой схватки со старой болезнью» [20].
Возбудитель гепатита А - вирус (Hepatitis A virus, HAV, ВГА), который был впервые идентифицирован Файнстоу-ном и соавт. в 1973 г и по современной классификации
относится к роду Hepatovirus (семейство Picornaviridae). Морфологически он представляет собой безоболочечные сферические частицы диаметром 27-30 нм. Геном вируса представлен одноцепочечной РНК, состоящей из приблизительно 7500 нуклеотидов. РНК вируса окружена капси-дом (наружная белковая капсула) [7, 19, 26, 36]. Известен только один антиген вируса гепатита А - НААд, к которому вырабатываются антитела. При изучении многочисленных штаммов HAV, выделенных от больных в разных регионах мира и от зараженных в ходе выполнения экспериментов обезьян, установлено наличие 7 генотипов (I-VII) и нескольких подтипов HAV. На территории России циркулирует преимущественно IA генотип, реже ЗА [20, 31]. Пока не получено убедительных доказательств существования кореляции между генотипом ВГА и тяжестью заболевания. Вместе с тем исследование S.U. Emerson и соавт. (2002) выявило 2 участка РНК ВГА, расположенных в генах VPI/2A и 2C, ответственных за вирулентные свойства вируса [19].
В настоящее время циркулирующий генотип ВГА определяют лишь в ходе выполнения эпидемиологических исследований, в частности для установления источника инфекции и путей передачи вируса [20, 41].
Все известные изоляты HAV относятся к одному серо-типу [1, 20], что обеспечивает развитие перекрестного протективного иммунитета и эффективность вакцинации.
Вирус гепатита А является гепатотропным, обладает слабым цитопатогенным действием на клетки печени. Экспериментальной моделью для изучения ГА служат обезьяны [47]. В 1979 г. впервые удалось адаптировать изоляты HAV к росту в клеточной культуре.
HAV относится к числу наиболее устойчивых к факторам внешней среды вирусов человека. Он может сохраняться при комнатной температуре в течение нескольких недель, при +4 °С - месяцами, а при -20 °С остается жизнеспособным несколько лет. Он выдерживает нагревание до 60 °С в течение 4-12 ч, устойчив к действию кислот и жирора-створителей. HAV способен длительно сохраняться в воде, пищевых продуктах, сточных водах, на различных объектах внешней среды. При кипячении вирус разрушается в течение 5 мин, при обработке хлорамином - через 15 мин.
Гепатит А - классический антропоноз, и единственным источником (резервуаром) возбудителя инфекции является человек. Вирус выделяется во внешнюю среду больными с различными формами заболевания, в том числе наиболее частыми (особенно это касается детей): безжелтушной и стертой, которые обычно не диагностируются, соответственно заболевшие этими формами не изолируются, ведут активный образ жизни и могут заражать окружающих. От больных желтушной формой наиболее интенсивно вирус выделяется с фекалиями во внешнюю среду в конце инкубационного и в течение преджелтушного периодов, т.е. до момента диагностирования ГА. С появлением желтухи в большинстве случаев уровень передачи возбудителя значительно уменьшается [7, 20].
Именно эта особенность - наиболее активное выделение вируса из организма больного в инкубационном и преджелтушном (продромальном) периодах в сочетании с высокой устойчивостью ИРМ во внешней среде - обусловливает широкое распространение гепатита А [7, 20, 36].
Вирус ГА обладает высокой инфекциозностью: для заражения достаточно всего нескольких вирусных частиц.
ГА - распространенная кишечная инфекция с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя. Пути передачи: водный, пищевой и бытовой.
Факторы передачи, как и при всех кишечных инфекциях, - различные пищевые продукты (в том числе морепродукты, замороженные овощи и фрукты), не подвергающиеся термической обработке, а также вода и грязные руки. Крупные вспышки ГА связаны с загрязнением фекалиями водоемов, являющихся источником водоснабжения, или с попаданием сточных вод в водопроводную сеть. В детских коллективах большое значение имеет контактно-бытовой путь передачи через грязные руки и различные бытовые предметы: игрушки, посуда, белье и т.д. [11, 42].
Очень редко HAV может передаваться половым путем при орально-анальных контактах, преимущественно у гомосексуалистов. В Соединенных Штатах среди всех факторов риска инфицирования ВГА 4% занимают гомосексуальные контакты между мужчинами. В Амстердаме (Нидерланды) гомосексуальные контакты и поездки в эндемичные страны - два основных фактора риска передачи ВГА [58]. Генетический анализ двух субгеномных участков штаммов ВГА показал, что путешественники, приезжающие в Амстердам, были заражены уникальными или тесно связанными вариантами ВГА, образующими небольшие единые кластеры и принадлежащими преимущественно к подтипу 1В и генотипу III.
Прежде считалось, что вирусемия при ГА кратковре-менна. В последние годы благодаря использованию современных специфических вирусологических и молеку-лярно-генетических методов установлено, что циркуляция РНК ВГА в крови может продолжаться несколько месяцев после инфицирования [6, 39]. Это дало основание предполагать возможность парентерального механизма заражения гепатитом А, в частности реципиентов крови [45], а также лиц с наркотической зависимостью, вводящих психоактивные препараты внутривенно [42, 52].
Среди пользователей инъекционных наркотиков зарегистрированы высокие темпы заражения ВГА и вспышки гепатита А [50-52, 54, 55, 58], что обосновывает необходимость целенаправленной вакцинации в этой группе [53, 57, 59]. Увеличение риска передачи ВГА среди потребителей инъекционных наркотиков может быть связано с плохими санитарными условиями, личной гигиеной и факторами, связанными с образом жизни и сексуальным поведением (орально-анальный половой акт). ВГА не относится к числу возбудителей, передающихся через кровь, как это свойственно ВГВ и ВГС. Однако исключить этот способ заражения нельзя, так как частый обмен инъекционными иглами в закрытых группах потребителей инъекционных наркотиков
способствует передаче ВГА от лиц, находящихся в состоянии виремии [55].
Подтипы 1А и ША часто встречаются среди ВГА инфицированных пользователей инъекционных наркотиков [50-52, 54, 55, 58]. Вспышки в Норвегии выявили появление штаммов подтипа ША ВГА, связанных с парентеральной передачей возбудителя среди потребителей инъекционных наркотиков [56]. Генетическая характеристика штаммов ВГА, выявленных в ходе первой с вспышки гепатита А среди потребителей инъекционных наркотиков в Италии в 2002 г., показала совместную циркуляцию штаммов подтипов 1В и ША в данном контингенте, указывающую на сложный путь внедрения ВГА в этой популяции. И хотя это был первый случай выявления ВГА подтипа ША в Италии, несколько исследований с участием пользователей инъекционных наркотиков установили циркуляции генотипа ША и в других европейских странах [41, 49, 51, 56]. Было сделано предположени о том, что ВГА штаммы подтипа ША были завезены в Европу с наркотиками, контаминированными в Центральной и Южной Азии, где этот подтип распространен [50, 51]. Более частое сочетание ГА с вирусным гепатитом С подтверждает такую возможность.
Наиболее грозное течение ГА наблюдается при пост-трансфузионной передаче вируса ГА [2].
В научной литературе опубликованы сообщения об инфицировании ГА при переливании крови, тромбомассы, противоопухолевых препаратов.
Кроме того, с распространением наркомании связан рост заболеваемости парентеральными гепатитами, особенно хроническим гепатитом С. На этом фоне ГА все чаще регистрируют в качестве микст-инфекции у больных как острыми, так и хроническими гепатитами В и С. При этом ГА сохраняет цикличность течения, однако заболевание чаще протекает в более тяжелой форме и более длительно, обусловливая в целом более серьезный прогноз для пациента.
Аналогичные закономерности наблюдаются и при заболевании гепатитом А ВИЧ-инфицированных больных [40].
Несмотря на малые размеры, HAV не проходит через плаценту и не присутствует в молоке кормящих матерей.
Восприимчивость людей к гепатиту А всеобщая. В регионах с широким распространением вируса ГА большинство случаев инфицирования приходится на детей раннего возраста.
В странах с высокими санитарно-гигиеническими стандартами первая встреча с вирусом ГА может произойти в подростковом возрасте и позже. Особенно велик риск заражения при выезде в жаркие страны (туризм, путешествия) с дефицитом воды, плохой системой канализации и водоснабжения и низким уровнем гигиены местного населения. Неслучайно ГА называют болезнью путешественников.
Иммунитет после перенесенного гепатита А прочный и длительный, практически пожизненный [13, 20, 43].
Характерные эпидемиологическиеи особенности ГА -осенняя сезонность и периодичность: подъем заболевае-
мости регистрируется обычно каждые 5-6-10 лет. Впрочем, возникающие в любое время года вспышки ГА (преимущественно водные, отчасти пищевые) могут вносить соответствующие коррективы. В тропических и субтропических регионах сезонность не выражена или приурочена к периоду дождей.
В подавляющем большинстве случаев (около 95%) HAV внедряется в организм человека через рот и далее попадает в желудок. Будучи кислотоустойчивым, вирус легко преодолевает желудочный барьер, поступает в тонкую кишку, всасывается в кровь и по системе воротной вены достигает печени, в клетках которой осуществляется его репликация. На мембране гепатоцитов есть соответствующие вирусу рецепторы, к которым HAV прикрепляется и проникает внутрь печеночной клетки, в цитоплазме ге-патоцита происходит декапсидация вируса, высвобождается вирусная РНК и начинается ее транскрипция. Вирусные белки синтезируются и собираются в новые капсиды, каждый из которых содержит дочерние молекулы РНК. Часть вновь образованных вирусных частиц поступает с желчью в фекалии и выделяется из организма, другая инфицирует соседние гепатоциты.
Ранее считалось, что HAV представляет собой классический цитопатический вирус, обладающий прямым цитопатогенным действием, следствием чего является некроз гепатоцитов. Однако в 90-е годы прошлого века эта концепция была опровергнута [1, 3, 26]. Оказалось, что длительная репликация HAV в культуре клеток не сопровождается цитолизом гепатоцитов. И поэтому в настоящее время полагают, что поражение печени при ГА обусловлено не столько самим HAV, сколько клеточными иммунными реакциями человека [7, 13, 36]. Цитотоксиче-ские Т-клетки распознают и лизируют инфицированные вирусом гепатоциты. Кроме того, эти же Т-лимфоциты продуцируют гамма-интерферон, запуская целый ряд иммунных реакций. Освобождение от вируса происходит в значительной степени благодаря иммунологически опосредствованному разрушению печеночных клеток. Вследствие распада подвергшихся некрозу гепатоцитов вирус и его «обломки» поступают в кровь, т.е. наступает фаза вторичной вирусемии.
HAV является высокоиммуногенным, одновременно с клеточным активизируется и гуморальный компонент иммунной системы, накапливаются вируснейтрализую-щие антитела. Благодаря быстрому и интенсивному иммунному ответу репликация вируса блокируется, а его дальнейшее внедрение в неинфицированные гепатоциты ограничивается. В результате сочетанного действия всех звеньев иммунной системы, как правило, уже через несколько недель организм освобождается от HAV. Общепринятой до недавнего времени была концепция, согласно которой вирус не остается надолго ни в крови, ни в печени, поэтому при ГА нет ни длительного вирусоноси-тельства, ни хронических форм. Адекватностью защитной иммунной реакции при ГА объясняется сравнительно легкое его течение, исключительная редкость фульминант-
ной формы с летальным исходом, полное выздоровление в подавляющем большинстве случаев.
Лизис пораженных вирусом ГА гепатоцитов осуществляется с участием молекул HLA 1, вследствие чего на фоне течения болезни «запускаются» аутоиммунные механизмы с образованием антител к собственным гепато-цитам.
В исследованиях С.Г. Пака и соавт. установлено наличие у больных ГА иммунных расстройств, ассоциированных с аутоиммунными реакциями.
У лиц с генетической предрасположенностью к аутоиммунным реакциям HAV может инициировать развитие аутоиммунного гепатита первого типа.
Существующие на данный момент сведения о патогенезе гепатита А позволяют трактовать это заболевание как острое, в большинстве случаев доброкачественное, с самолимитирующим течением. Между тем на экспериментальных моделях ГА (на низших обезьянах Старого Света) получены данные, свидетельствующие о персистенции ВГА и возможности перехода ГА в хроническую форму.
В научной литературе продолжает дискутироваться вопрос о возможности развития хронического течения ГА. По данным японских исследователей, вирус ГА может выделяться во внешнюю среду в течение многих недель после начала заболевания. Описан случай выявления у больного анти-HAVIgM через 31 мес от начала болезни. У пациента при этом наблюдалась умеренная гиперфер-ментемия, при биопсии печени были найдены признаки воспалительной активности.
Продолжительность инкубационного периода при ГА колеблется от 7 до 50 дней, составляя в среднем около 1 мес.
Классификация клинических проявлений и исходов вирусного гепатита А [7, 36]
■ По выраженности клинических проявлений:
• клинические варианты: желтушный, безжелтушный, стертый,
• субклинический (инаппарантный) вариант.
■ По длительности и цикличности течения:
• острое (до 3 мес),
• затяжное (более 3 мес),
• с рецидивами, обострениями (клиническими,
