Диссертация на тему «Коклюш у детей: клинико-иммунологические аспекты, диагностика и лечение», скачать бесплатно автореферат по специальности ВАК РФ 14.01.09 - Инфекционные болезни
Коклюш у детей: клинико-иммунологические аспекты, диагностика и лечение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Попова, Ольга Петровна
Оглавление диссертации кандидат наук Попова, Ольга Петровна
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Клинико-эпидемиологические и микробиологические аспекты эволюции коклюшной инфекции у детей
1.2. Современное представление об иммунопатогенезе коклюша
1.3. Оценка лабораторных методов диагностики коклюша
1.4. Современные подходы к терапии коклюша у детей
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Общая характеристика больных
2.2. Методы диагностики и объём исследований
2.2.1. Клиническая диагностика
2.2.2. Лабораторные методы этиологической диагностики
2.2.3. Методы диагностики сопутствующих инфекций
2.2.4. Методы исследования показателей системы иммунитета
2.2.5. Инструментальные методы исследования
2.2.6. Методы статистической обработки
Глава 3. Клиника коклюша у детей на современном этапе
3.1. Эволюционные аспекты клинических особенностей
коклюша у детей различного возраста
3.2. Клиника коклюша при различных вариантах микстинфекции
3.2.1. Клинические особенности коклюша при сочетании с острыми респираторными вирусными инфекциями различной этиологии
3.2.2. Особенности клиники коклюша в сочетании с респираторным микоплазмозом у детей
3.2.3. Особенности течения коклюша в ассоциации с цито-мегаловирусной инфекцией у детей раннего возраста
Глава 4. Клинико-морфологические параллели при коклюше,
анализ причин летальности
Глава 5. Клинико-микробиологические сопоставления при коклюше
в современных условиях
Глава 6. Особенности иммунного ответа детей при коклюше
6.1. Анализ изменений в клеточном звене иммунитета у больных коклюшем в зависимости от различных факторов
6.2. Особенности специфического гуморального ответа при коклюше у детей
6.3. Сравнительная характеристика цитокинового профиля иммунного ответа при коклюше в зависимости от различных факторов
Глава 7. Эффективность современных лабораторных методов
диагностики при коклюше
7.1. Оценка диагностической ценности метода ИФА
7.2. Эффективность молекулярно-генетического экспресс-
метода (ЛАМП) выявления возбудителя коклюша
Глава 8. Анализ эффективности комплексного
иммуноглобулинового препарата (КИП) в терапии боль -
ИКБ - инфекционная клиническая больница
ИФА- иммуноферментный анализ
ИФН-у - интерферон у
КИП -комплексный иммуноглобулиновый препарат
КТ - коклюшный токсин
LAMP-loop mediated isothermal amplification
NK, NK-клетки - натуральные киллеры
ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция
ргп -ген, кодирующий белок пертактин
ptxP - промоторная область ptx
ПЦР - полимеразная цепная реакция РА - ракция агглютинации
РИФ - реакция иммунофлюоресценции
РНИФ — реакция непрямой иммунофлюоресценции
Th - Т-лимфоциты хелперы
tcfA - ген, кодирующий уникальный фактор колонизации трахеи
ФНОа -фактор некроза опухоли
fim3 - ген, кодирующий Fim3 белок
ЦМВИ — цитомегаловирусная инфекция
ЦНС - центральная нервная система
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Инфекционные болезни», 14.01.09 шифр ВАК
Клинико-лабораторные особенности коклюшной инфекции у детей в современных условиях 2007 год, доктор медицинских наук Бабаченко, Ирина Владимировна
Влияние техногенного загрязнения окружающей среды на эффективность вакцинопрофилактики у детского населения 2008 год, доктор медицинских наук Ильина, Светлана Владимировна
Влияние острых респираторных вирусных инфекций на течение и прогноз коклюша у детей 2003 год, кандидат медицинских наук Торопова, Ирина Олеговна
Клинико-лабораторные особенности коклюша у детей в современных условиях 2021 год, кандидат наук Нестерова Юлия Васильевна
Молекулярно-биологическая характеристика Bordetella pertussis, циркулирующих в период подъема заболеваемости, и совершенствование лабораторной диагностики коклюша 2004 год, кандидат медицинских наук Курова, Наталия Николаевна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коклюш у детей: клинико-иммунологические аспекты, диагностика и лечение»
Коклюш по-прежнему сохраняет свою высокую значимость в детской инфекционной патологии. До введения вакцинации против коклюша в 1959 году эта инфекция занимала одно из первых мест среди причин детской заболеваемости и смертности [А.Д.Швалко, 1974, В.Ф.Учайкин, 1999, В.В.Иванова, 2002]. Плановая вакцинопрофилактика привела к значительным изменениям в эпидемиологии и клинике коклюша, повлияла на изменение биологических свойств возбудителя. С середины 70-х годов начали циркулировать штаммы, обладавшие меньшими токсическими и вирулентными свойствами [Петрова М.С..И др.,1993, Бабаченко И.В., 1996, Чистякова Г.Г. и др., 2001, Селезнёва Т.С. и др., 2002, Лыткина И.Н и др., 2004].
Отказ от вакцинации против коклюша в ряде стран в 70-80 гг. XX века сопровождался подъёмом заболеваемости [G.Zackrisson,1990, Костинов М.П. и др., 1995]. Резкое снижение числа привитых детей до 30-40%, либо полный отказ от проведения вакцинации АКДС вакциной привели в некоторых зарубежных странах в конце 70-х - начале 80-х годов к росту заболеваемости и развитию эпидемий коклюша, сопровождающихся увеличением числа смертных случаев (Великобритания, Япония, ФРГ, Исландия, Норвегия). Стабильной оставалась заболеваемость лишь в странах, где иммунизация против коклюша проводилась по хорошо организованной программе (Чехословакия, Франция, Финляндия, ГДР, Венгрия и др.).
В нашей стране неоднократно совершенствовалась схема иммунизации: были отменены прививки по эпидемиологическим показаниям и вакцинация детей против коклюша в возрасте 6-7 лет. Наряду с сокращением официального курса прививок, со стороны педиатров также наблюдалось увеличение медицинских отводов от вакцинации. Более того, развернувшаяся полемика о вреде вакцинации против коклюша также
отразилась на прививочной работе. Возросли отказы родителей от проведения профилактических прививок, что привело к значительному сокращению привитых против коклюша детей, и всё вышеперечисленное создало условия для роста заболеваемости в 80-90-е годы. Возникли условия, способствующие активизации эпидемического процесса, что выражалось в более высоких периодических подъёмах заболеваемости, в росте очаговости в детских учреждениях и вовлечении в эпидпроцесс детей всех возрастных групп и взрослых. Наибольшие показатели заболеваемости начали регистрироваться среди детей первого года жизни, что приблизило возрастную структуру заболеваемости к допрививочному периоду. Снижение охвата детей прививками привело к накоплению неиммунного контингента, что в конечном итоге послужило причиной роста тяжести болезни, т.к. болели коклюшем преимущественно непривитые дети. Удельный вес непривитых детей среди заболевших составил 70%. Объём вакцинации оставался низким вплоть до 1995 года, колеблясь в среднем по России от 62,8% (1991г) до 74,1% (1995г).
Следовательно, подъём заболеваемости коклюшной инфекции в странах, отказавшихся от вакцинации, явился главным и решающим аргументом в разрешении многолетней дискуссии учёных многих стран: стало очевидно, что вред здоровью ребёнка, наносимый коклюшем, значительно превышает возможность риска поствакцинальных осложнений.
Существенный рост привитости произошёл в 1996 г. (80%) и в последующие годы можно наблюдать увеличение числа привитых детей до 89% (1999г.). Однако, несмотря на увеличение охвата детей прививками, ожидаемого значительного снижения заболеваемости в эти годы не произошло. Сохранение высокой заболеваемости коклюшем отмечали, как в России, так и в ряде стран Европы и Америки, не смотря на вакцинацию до 98% детского населения [I.D.Cherri, 1999, S.A.Halperin et all., 1999, Петрова M.C., 2012, Борисова О.Ю., 2012, Зайцев Е.М., 2012]. Возникли новые условия развития эпидемического процесса, требующие анализа.
Многолетние наблюдения показали, что помимо воздействия специфической профилактики на эпидемический процесс и клинику коклюша существенное влияние оказывают биологические свойства возбудителя. Так, проведённые рядом авторов исследования доказали, что на клинические проявления коклюша может существенно влиять серотиповая принадлежность B.pertussis [Бабаченко И.В., 1995, Селезнёва Т.С., 2002, Попова О.П., 1999, 2005]. Кроме того, молекулярно-генетический мониторинг возбудителя коклюша, проводимый в различных странах, а также в нашей стране в последние годы, показал, что штаммы B.pertussis подвержены генетической вариабельности. При исследовании бордетелл в 90-х годах в Европе и Америке было выявлено, что в последовавший за введением вакцинации период произошли изменения в структуре ДНК возбудителя, а именно генов, кодирующих основные факторы патогенности. В ряде стран появление новых профилей ДНК совпало с подъёмом заболеваемости. Возникли предположения, что несоответствие циркулирующих штаммов вакцинным может снижать эффективность вакцинопрофилактики [Cassiday Р. et all., 2000, Семёнов Б.Ф и др., 2002, 2005, Селезнёва Т.С., 2002, Курова H.H., 2004, Packard E.R. et all., 2004,, Gandon S. et all., 2003, 2007]. Таким образом, одной из причин поддержания эпидпроцесса при коклюше может являться изменчивость возбудителя, лежащая в основе его адаптация к меняющимся условиям циркуляции. Данный факт диктует необходимость осуществления постоянного мониторинга за возбудителем.
Особую значимость в проблеме коклюша имеют исследования, направленные на анализ причин, способствующих развитию тяжёлых и осложнённых форм при этой инфекции. Изучение клиники коклюша в сравнительном эволюционном аспекте позволило выявить особенности течения этой инфекции в зависимости от ряда факторов (возраста больных, прививочного анамнеза, биологических свойств коклюшного микроба,
сопутствующих инфекций), но значимость их на разных этапах вакцинопрофилактики была различной и требует тщательного анализа.
По-прежнему коклюш остаётся тяжёлой инфекцией для детей раннего возраста, среди которых продолжают регистрироваться летальные исходы [Любимова А.В., 1997, Бабаченко И.В., 2006, Петрова М.С.и др, 2012]. Вместе с тем, до настоящего время не проводились исследования, посвящённые изучению причин летальности и особенностей патоморфологических изменений при этой инфекции.
Изменение иммунной реактивности больных коклюшем детей способствует частому развитию у них микстинфекции, что, прежде всего, обуславливает осложнённое негладкое течение заболевания. Данные, представленные в работах различных авторов в настоящее время, ограничиваются изучением сочетанного течения коклюша с острыми респираторными вирусными инфекциями [Торопова И.О., 2003, Бабаченко И.В., 2004, Уегз1ее§11 РХЗ., 2006, Ярв Н.Э., 2007]. Вместе с тем, в последние годы возросла значимость таких сопутствующих инфекций, как респираторный микоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция, однако особенности клинического течения и исходов данных сочетанных форм инфекций изучены недостаточно.
Особый интерес в патогенезе коклюша представляют
иммунологические нарушения. Для понимания патогенетических различий
между благоприятным и неблагоприятным течением коклюша в различные
периоды заболевания большое значение имеет изучение различных
параметров иммунного ответа. Особенное внимание в последние годы
уделяется оценке характера цитокиновой регуляции при коклюше, но
работы, касающиеся изучения изменений цитокинового профиля при этой
инфекции, единичны [Панасенко Л.М., 2005, Бабаченко И.В., 2007,
Епифанцева Н.В., 2011]. Отсутствуют исследования, отражающие клинико-
иммунологические сопоставления при различных вариантах течения
коклюша, сочетании с другими инфекционными заболеваниями (острыми
респираторными вирусными инфекциями, респираторным микоплазмозом и т.д.). Вместе с тем, это представляется очень важным для обоснования необходимости и характера иммунонаправленной терапии при коклюшной инфекции.
Диагностика коклюша в настоящее время также далека от совершенства. Зачастую педиатры не учитывают возможность клинического распознавания коклюша и устанавливают диагноз только после выделения возбудителя, хотя частота подтверждения диагноза бактериологическим методом не превышает 30% [Петрова М.С., Борисова О.Ю., 2010]. Недостаточная эффективность применяемых лабораторных методов в современных условиях диктует необходимость поиска новых средств, позволяющих верифицировать диагноз коклюша в более ранние сроки заболевания.
Не теряет значимости и проблема оптимизации терапии больных коклюшем. Вовлечение в эпидемический процесс детей раннего возраста в последние годы и рост тяжести коклюша у данного контингента сопряжено с увеличением неблагоприятных исходов и требует разработки новых подходов к терапии.
Таким образом, дальнейшее изучение различных аспектов коклюшной инфекции у детей на различных этапах её эволюции сохраняет свою актуальность.
Оптимизация диагностики, терапии, разработка прогностических критериев неблагоприятного течения коклюша у детей на основании изучения клинико-иммунологических особенностей и факторов, способствующих развитию тяжёлых форм, осложнений и летальных исходов.
1. Изучить клинические особенности коклюша у детей различного возраста в эволюционном аспекте.
2. Выявить особенности течения коклюша у детей при различных вариантах микстинфекции: ассоциации с острыми респираторными вирусными инфекциями, респираторным микоплазмозом, цитомегаловирусной инфекцией.
3. Проанализировать влияние биологических свойств коклюшного микроба на клинику в современных условиях.
4. Изучить морфогенез при коклюше, провести анализ причин летальных исходов.
5. Определить характер изменений клеточного, гуморального звена и цитокинового профиля иммунного ответа при коклюше у детей в зависимости от различных факторов.
6. Дать оценку современным лабораторным методам диагностики коклюша (ИФА и ЛАМП).
7. Изучить эффективность применения комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) в комплексной терапии у больных коклюшем.
Научная новизна и теоретическая значимость
Впервые в эволюционном аспекте представлен анализ основных факторов, определяющих особенности клинического течения коклюша у детей. Проведённые исследования позволили выявить основные причины развития тяжёлых форм и осложнённого течения болезни.
Впервые выявлены особенности течения и разработаны клинические дифференциально-диагностические критерии различных вариантов микстинфекций при коклюше: в ассоциации с острыми респираторными вирусными, микоплазменной и цитомегаловирусной инфекциями.
Усовершенствована классификация коклюшной инфекции с учётом современных особенностей течения, чётко определены критерии тяжести болезни, систематизированы осложнения, связанные как с проявлениями самого коклюша, так и с присоединением вторичной инфекции.
Впервые на основании изучения морфогенеза в эволюционном аспекте выявлены основные причины летальности при коклюше у детей, доказана ведущая роль ЦМВИ в неблагоприятных исходах болезни у детей раннего возраста на современном этапе.
Впервые определено влияние генотипических свойств
циркулирующих штаммов коклюшного микроба на характер клинических проявлений болезни.
Впервые выявлена зависимость изменений в клеточном, гуморальном звене и цитокиновом профиле иммунного ответа от различных факторов ( возраста больных, тяжести и сроков болезни, вариантов микстинфекции), определены иммунологические параметры, которые могут служить прогностическими маркёрами неблагоприятного течения коклюша.
Впервые дана оценка диагностической ценности метода ИФА в зависимости от возраста, сроков болезни, вакцинального анамнеза и обоснован дифференцированный подход к его использованию.
Впервые показана эффективность ускоренного молекулярно-генетического метода диагностики коклюша, основанного на изотермальной амплификационной технологии (ЛАМП).
На основании изучения клинических особенностей и иммунологических нарушений при коклюше в современных условиях патогенетически обосновано раннее включение в комплекс терапии специфических иммунотропных препаратов, в частности, комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП), содержащего антитела к коклюшному токсину.
Разработка и внедрение в практическое здравоохранение клинико-диагностических критериев различных вариантов сочетанного течения коклюша (с ОРВИ, микоплазменной инфекцией, ЦМВИ) способствует улучшению клинической диагностики микстинфекций, что необходимо для своевременного проведения адекватной терапии.
Дифференцированный подход к оценке результатов серологического исследования методом ИФА (с учётом возраста, сроков заболевания и прививочного анамнеза), а также внедрение нового молекулярно-генетического экспресс-метода ЛАМП способствует повышению эффективности лабораторной диагностики коклюша.
Изучение характера иммунологических нарушений в зависимости от различных факторов позволяет обосновать адекватную иммуно-направленную терапию у больных коклюшем.
Раннее включение комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) в комплексную терапию коклюша у детей раннего возраста способствует уменьшению тяжести течения болезни, сокращению сроков выздоровления.
Вклад автора в проведенные исследования
Личное участие автора заключается в ведении больных и организации всех этапов исследования, работе с медицинской документацией, разработке и апробации схем лечения. Автор принимал участие в организации и проведении лабораторных исследований (бактериологических, молекулярно-генетических, серологических, иммунологических), провел аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулировка выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично. Доля
автора в накоплении информации 100%, в обобщении и анализе материала -100%, в математико-статистической обработке - 100%.
Апробация результатов исследования
Результаты исследований доложены на инфекционной секции общества детских врачей (Москва, 2004), на обществе эпидемиологов г. Москвы(.2005), на IV конгрессе педиатров - инфекционистов России «Актуалные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2005), на секционном заседании Московского городского отделения Союза педиатров России (Москва, 2005), на Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции (к 80-летию НИИ детских инфекций) (Санкт-Петербург,2007),VI-й научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (Москва, 2008), VII конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва, 2008), 1-м Ежегодном Всероссийском съезде инфекционистов (Москва, 2009), VII-й научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (Москва, 2009), Научно-практической конференции, посвященной 90-летию Нижегородского НИИ эпидемиологии им. академика И.Н.Блохиной (Нижний Новгород, 2009), VIII-ом Конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (Москва, 2009), IX Конгрессе педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакинопрофилактики» (Москва,2010), II Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика и иммунореабилитация в практике врача (Москва, 2011), Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика (2011г.,2012г., Санкт-Петербург, 2011,2012г), Х1-м Конгрессе педиатров инфекционистов (Москва, 2012), V-m Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням
Основные научные результаты по теме диссертации опубликованы в 48 печатных работах, в том числе 19 - в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертаций.
Реализация результатов исследования
Результаты работы внедрены в лечебный процесс профильного отделения ГКУЗ ИКБ №1 ДЗ г. Москвы, а также других лечебно-профилактических учреждений, включены в методические рекомендации «Коклюш (клиника, диагностика, лечение» №14, Москва,2009, Государственные санитарно-эпидемиологические правила и нормативы 3.1.2. Профилактика инфекционных болезней инфекции дыхательных путей. Профилактика коклюшной инфекции. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1. 2. 1320-03. Издание официальное Минздрав России. Москва, 2003г. Получены 2 патента на изобретение:
1. Патент РФ на изобретение № 2346987 от 20.02.2009 «Способ и набор для ускоренной диагностики коклюша».
2. Патент РФ на изобретение № 2424530 от 20.07.2011 «Способ серологической диагностики коклюша».
Структура и объём диссертации
Работа изложена на 302 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 8 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 59 рисунками, 48 таблицами, продемонстрирована 7 клиническими примерами. Указатель литературы содержит 295 источников, из них 193 отечественных и 102 зарубежных авторов.
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Клинико-эпидемиологические и микробиологические аспекты эволюции коклюшной инфекции у детей
Коклюш, благодаря многолетней вакцинопрофилактике, вышел из разряда наиболее распространённых инфекций, обуславливающих высокую заболеваемость, однако, по данным Всемирной Организации Здравоохранения, остаётся одной из определяющих детскую смертность причин и проблемой здравоохранения даже для стран с высоким охватом населения прививками [19, 30, 289]. В европейских странах в 2003-2007 годах смертность от коклюша среди детей первого года жизни составила в среднем 26 на ЮОтыс. детей данного возраста.
Вакцинацию против коклюша в СССР стали проводить на отдельных территориях с 1955-1956 годов, массовую, по всей стране - с 1957 года. Этапы иммунопрофилактики характеризовались различным охватом детей прививками против коклюша и, в соответствии с этим, менялась клинико-эпидемиологическая обстановка [30, 161, 167,184].
Перед введением активной иммунизации в группе воздушно-капельных инфекций коклюш как массовое заболевание с тяжёлыми осложнениями занимал одно из первых мест среди причин высокой смертности детского населения, а по показателям смертности детей в возрасте до 1 года - первое место [96, 158, 164].
Многолетний опыт проведения иммунопрофилактики коклюша показал значительные преимущества данного мероприятия. Уже в первые 5-6 лет применения вакцины было достигнуто десятикратное снижение заболеваемости, облегчилось клиническое течение [54, 167, 189, 190] (рис. 1).
Рисунок 1. Заболеваемость коклюшем в Российской Федерации
Влияние специфической профилактики коклюша на динамику заболеваемости стало заметным и бесспорным в последующие годы, когда прослеживалось стабильное ежегодное уменшение числа заболевших, а также снижение смертности от коклюша. Это послужило основанием для оптимистического прогноза: высказывалось мнение о возможности снижения заболеваемости до единичных случаев к 1970-71 гг. и переходу к следующему этапу ликвидации коклюша при условии достижения 90% охвата прививками детей до 5-летнего возраста. Во всех исследованиях, посвященных анализу эпидемиологической обстановки в 60-е годы, справедливо отмечалось положительное влияние специфической профилактики на тяжесть течения болезни, снижение уровня заболеваемости, сдвиги в возрастной структуре заболевших. Показано также изменение цикличности коклюша, периодические подъёмы заболеваемости наблюдались реже и характеризовались более низком уровнем [5, 78, 148, 152].
Исследования, проводившиеся в 1960 гг. различными авторами (А.А.Дёмина с соавторами, 1967, 1968, М.С. Захарова, 1966, Т.С.Ильина с соавторами, 1968, Е.А.Кузнецов, 1968), показали существенное влияние вакцинации на тяжесть коклюша. У непривитых детей коклюш в эти годы протекал типично. Преобладали среднетяжёлые формы коклюша, составлявшие 44,9-65,1%. Стёртые формы коклюша у непривитых детей либо отсутствовали, либо наблюдались редко. В эти же годы преобладающей формой у привитых становится лёгкая форма, удельный вес тяжёлых форм снижается до 1,1-11,7%. Возрастает удельный вес стёртых форм с 5,7% до 61%. Среди детей старших возрастов начинают появляться бактерионосители. Большой диапазон колебаний оценки тяжести коклюша, по данным различных авторов, объясняется различными условиями наблюдения: одни авторы изучали клинику коклюша в условиях стационара, другие - в поликлиниках и очагах инфекции. В 60-е годы в литературе появляются указания на неблагоприятное течение коклюша при сочетании с острыми респираторными вирусными инфекциями. В период эпидемического подъём гриппа в конце 50-х годов, по данным некоторых авторов, грипп выявляли у 79% больных коклюшем, при этом развитие осложнений отмечено у 74,2%, а уровень летальности достигал 1,26-14,9%. (Цибульский, 1961).
В эти же годы обнаруживались изменения в симптоматике коклюша у привитых детей, которые выражались в уменьшении частоты и тяжести приступов спазматического кашля, в исчезновении репризов, отсутствии расстройств ритма дыхания [155, 189]. У привитых детей почти как исключение встречался выраженный цианоз лица при кашле. Геморрагический синдром либо наблюдался крайне редко, либо вовсе отсутствовал. Было замечено укорочение длительности спазматического периода и, напротив, удлинение продромального периода у вакцинированных детей [190].
Таким образом, было установлено, что специфическая профилактика коклюша отчётливо повлияла на тяжесть болезни и частоту осложнений.
1970-е гг. охарактеризовались положительными сдвигами в эпидемиологии и клинике коклюша. Показатели заболеваемости с 1972 по 1980 гг. на территории РСФСР установились на низком уровне - 12,3 на 10 тыс. населения [130]. Обращало на себя внимание резкая контрастность показателей заболеваемости на разных территориях от единичных до тысячи случаев в год. При этом показатель заболеваемости был выше в тех городах, в которых объём использования бактериологических исследований был наиболее полным. В г. Москве в эти годы отмечалось снижение показателей заболеваемости до 18,9-54,9 на 100 тыс. населения [30, 148]. Большие колебания показателей заболеваемости коклюшем на разных территориях были обусловлены также и различием в уровне регистрации, что находится в прямой зависимости от объёма и качества бактериологической и клинической диагностики. Снижение заболеваемости в 70 -е годы происходило на фоне уже начавшегося сокращения охвата детей прививками. На фоне уменьшения манифестности коклюшной инфекции уровень регистрации заболеваний коклюшем ещё более снизился. Так, исследования, проведённые в 70-е гг. Петровой М.С., показали, что среди привитых детей в возрасте старше года продолжало увеличиваться количество маломанифестных форм коклюша - лёгких и стёртых форм [108]. Среди детей в возрасте старше 1 года лёгкая форма болезни наблюдалась у 34,5%, среднетяжёлая форма у 3,6%, тяжёлые формы отсутствовали. Значительная часть детей переносили атипичные стёртые формы инфекции, в очагах инфекции выявлялось бактерионосительство (2,6%). Данные показатели форм тяжести существенно отличались от их распределения среди детей того же возраста, получивших провивки АКДС-вакциной в 60-е годы, когда тяжёлые формы болезни регистрировались в 7% случаев, среднетяжёлые — в 21,1%, а сумма лёгких и стёртых составляла 71,9%.
Сравнительное изучение тяжести коклюша у непривитых детей в возрасте до года, госпитализированных в отделение для больных коклюшем в 70-е годы, показало, что частота тяжёлых форм коклюша у детей до 1 года снизилась с 44% в 1968-1971 гг. до 14-15% в 1977-1980 гг. Уменьшение тяжести коклюша происходило за счёт снижения частоты и выраженности энцефалопатий и глубоких расстройств ритма дыхания, а также уменьшения частоты и тяжести бронхолёгочных осложнений. В течение 1968-75 гг. частота пневмоний достигала 81% у детей до 1 года и 22,2% - в возрасте 3-4 лет. К концу 70-х годов общее количество пневмоний снизилось до 10,2% [131, 133].
Уменьшение тяжести клинических проявлений коклюша к концу 70-х годов было обусловлено не только иммунизацией, но и изменением биологических свойств коклюшного микроба. Результаты микробиологического мониторинга свидетельствовали, что повсеместно произошла смена серологического варианта 1.2.3. на 1.0.3. (Кузнецова JI.C., 1979, Сигаева JI.A и Петрова М.С., 1978). Процесс смены серовара 1.2.3 на 1.0.3. был зафиксирован в г. Москве, начиная с середины 60-х годов: если среди штаммов, выделенных в 1967-68 гг., серовары 1.2.3. и 1.0.3. определялись в равном соотношении (в 48,0 и 44,0%), то в 1970-77 гг. большинство штаммов (61,8%) принадлежало серовару 1.О.З., а в последующие годы (1977-78 гг.) на их долю приходилось уже 92,6 - 93,1%. Удельный вес больных, выделивших В.pertussis 1.2.3. в эти годы, не превышал 6,9-7,4%.
Изучение биологических свойств циркулирующих штаммов выявило и определённые изменения вирулентных и токсических свойств, свидетельствовавшие об их уменьшении в конце 70-х годов по сравнению с 1967-68 гг. в 2 раза. В этих же исследованиях было показано, что штаммы серологического варианта 1.0.3. в большинстве своём менее вирулентны, чем штаммы 1.2.3. Токсические свойства обоих серовариантов различались мало [148].
